Nab-pacliatxel Plus Gemcitabin hos koreanska patienter med metastaserande pankreatisk duktal adenokarcinom

Prekliniska studier har visat att nab-paklitaxel kan spela en roll för att sensibilisera tumören för kemoterapeutiska medel och specifikt ökar antitumöreffekten i kombination med gemcitabin. Medan verkningsmekanismen för synergin är oklar, har prekliniska studier genererat hypotetiska modeller. En hypotes är en ombyggnad och försvagning av stromabarriären, vilket gör att de kemoterapeutiska medlen får bättre tillgång till tumörcellerna. Att försvaga tumör-stromabarriären är särskilt viktigt vid cancer som kännetecknas av tät stroma, såsom cancer i bukspottkörteln. Hos möss med primära patienthärledda pankreastumörxenotransplantat, resulterade nab-paklitaxel plus gemcitabin kontra gemcitabin enbart i ökad tumörregression och utarmade det desmoplastiska stroma som observerats av de mindre täta, oorganiserade fibrerna av kollagen typ 1-fibrer efter 4 veckors behandling. I denna studie ökade den intratumorala koncentrationen av gemcitabin med 2,8 gånger efter 5 dagars behandling när nab-paklitaxel sattes till gemcitabin. Det antogs att nab-paklitaxel kan spela en roll för att minska det täta stroma och kan ha bidragit till det ökade intratumorala gemcitabinupptaget. Ytterligare prekliniska studier i en genetiskt modifierad musmodell av pankreasadenokarcinom, samtidig administrering av nab-paklitaxel och gemcitabin visade också tumörregression och ökade intratumorala gemcitabinnivåer efter 8 dagars behandling. Apoptos av tumörepitelceller observerades; dock fanns det inga förändringar i stromala komponenter eller kollagentäthet i denna korttidsbehandlingsmodell. De ökade intratumorala gemcitabinnivåerna tillskrevs en markant minskning av det primära gemcitabinmetaboliserande enzymet, cytidindeaminas, av nab-paklitaxel. Slutligen visade en nyligen genomförd klinisk studie på försökspersoner med resektabel pankreascancer behandlade med neoadjuvant nab-paklitaxel plus gemcitabin minskning av fibrotiskt kollagenstroma, vilket ytterligare stödde en stroma-aktiv mekanism för nab-paklitaxel.

I en klinisk fas 1/2 dosvarierande studie (CA040, NCT003980860), fastställdes antitumöraktivitet och tolerabilitet av nab-paklitaxel plus gemcitabin (CA040, NCT003980860) hos patienter som inte hade någon tidigare behandling för metastaserad pankreascancer. Den maximalt tolererade dosen och rekommenderade dosen för ytterligare studier bestämdes till 125 mg/m2 nab-paklitaxel i kombination med 1000 mg/m2 gemcitabin.

I den efterföljande randomiserade internationella fas 3-studien (MPACT, CA046, NCT00394251) som inkluderade 861 patienter med metastaserad pankreascancer, uppvisade nab-paklitaxel i kombination med gemcitabin en kliniskt betydelsefull, statistiskt signifikant förbättring av OS och progressionsfri överlevnad (PFS). Median OS (primärt effektmått) i den avsiktsfulla populationen var 8,5 månader (95 % KI = 7,89-9,53) med nab-paklitaxel/gemcitabin jämfört med 6,7 månader (95 % KI = 6,01-7,23) med gemcitabin, p < 0,0001, HR = 0,72 (95% KI = 0,617-0,835). Långtidsöverlevnaden förbättrades i nab-paklitaxel/gemcitabin-armen jämfört med enbart gemcitabin, med en ökning på 59 % efter 1 år (35 % mot 22 %) och fördubbling efter 2 år (9 % mot 4 %). De sekundära (PFS, övergripande svarsfrekvensen [ORR]) och alla andra effektmått visade konsekventa, statistiskt signifikanta förbättringar med nab-paklitaxel/gemcitabin, vilket stöder resultaten från den primära analysen av OS. Specifikt var PFS (genom oberoende granskning) 5,5 månader (95 % KI = 4,47-5,95) jämfört med 3,7 månader (95 % KI = 3,61-4,04) i nab-paklitaxel/gemcitabin-armen kontra gemcitabin enbart armar, respektive p < 0,0001; HR = 0,69; 95% CI = 0,581-0,821). Förbättringen av PFS motsvarade en 31 % minskning av risken för progression eller död med nab-paklitaxel/gemcitabin. Vidare, i denna studie av metastaserande icke-opererbart adenokarcinom i bukspottkörteln, var försökspersoner i kombinationsarmen i terapi längre än de som fick gemcitabin med enbart medel, vilket tyder på sjukdomsförbättring och tolerabel behandling. Lämpligheten av doseringsregimen bekräftades av observationen att majoriteten av patienterna inte behövde en dosreduktion och att 71 % av doserna av nab-paklitaxel gavs vid startdosen 125 mg/m2. Säkerhetsprofilen för båda regimerna överensstämde med tidigare rapporter. Allvarliga livshotande toxiciteter ökade inte; AE var acceptabla och hanterbara. De mest anmärkningsvärda skillnaderna i toxicitet mellan de två behandlingsarmarna var perifer neuropati, som var kumulativ och snabbt reversibel med dosfördröjning och -reduktion, och neutropeni, som var hanterbar med dosförseningar och dosreduktioner. De inkrementella riskerna för sepsis och pneumonit hanterades genom protokolländringar för att öka medvetenheten och för tidig diagnos och behandling för att minska risken för dödliga utfall. Sedan den ovan beskrivna initiala analysen av MPACT-studien visade det uppdaterade operativsystemet med en cutoff i maj 2013 att fördelen fortsatte att förbättras med nab-paklitaxel i kombination med gemcitabin, med 8,7 respektive 6,6 medianmånader. De uppdaterade överlevnadsfrekvenserna gynnade också signifikant nab-paklitaxel plus gemcitabin vid år 1 (35 % mot 22 %), år 2 (10 % mot 5 %) och år 3 (4 % mot 0 %) jämfört med enbart gemcitabin.