転移性膵管腺癌の韓国人患者における Nab-pacliatxel とゲムシタビン

前臨床試験では、nab-パクリタキセルが化学療法剤に対する腫瘍の感受性を高める役割を果たしている可能性があり、ゲムシタビンと組み合わせると抗腫瘍効果が特異的に高まることが実証されています。 相乗効果の作用機序は不明ですが、前臨床研究により仮説モデルが生成されています。 1つの仮説は、化学療法剤が腫瘍細胞によりよくアクセスできるようにする間質バリアの改造と弱体化です。 腫瘍間質バリアの弱体化は、膵臓がんなどの密な間質を特徴とするがんでは特に重要です。 初代患者由来の膵臓腫瘍異種移植片を有するマウスでは、nab-パクリタキセルとゲムシタビンの併用とゲムシタビン単独の併用により、4 週間の治療後に密度が低く、組織化されていない 1 型コラーゲン繊維の小枝によって観察されるように、腫瘍退縮が促進され、線維形成性間質が枯渇しました。 この研究では、nab-パクリタキセルをゲムシタビンに追加した場合、5 日間の治療後にゲムシタビンの腫瘍内濃度が 2.8 倍に増加しました。 nab-パクリタキセルが密な間質を減少させる役割を果たしており、腫瘍内ゲムシタビン取り込みの増加に寄与している可能性があるという仮説が立てられました。 膵臓腺癌の遺伝子操作されたマウスモデルにおける追加の前臨床研究では、nab-パクリタキセルとゲムシタビンの同時投与でも、8日間の治療後に腫瘍の退行と腫瘍内ゲムシタビンレベルの増加が示されました。 腫瘍上皮細胞のアポトーシスが観察されました。ただし、この短期治療モデルでは、間質成分またはコラーゲン密度に変化はありませんでした。 腫瘍内ゲムシタビン レベルの増加は、nab-パクリタキセルによる一次ゲムシタビン代謝酵素であるシチジン デアミナーゼの著しい減少に起因していました。 最後に、ネオアジュバントのnab-パクリタキセルとゲムシタビンで治療された切除可能な膵臓がんの被験者を対象とした最近の臨床研究では、線維性コラーゲン間質の減少が示され、nab-パクリタキセルの間質活性メカニズムがさらに支持されました。

臨床第 1/2 相用量範囲研究 (CA040、NCT003980860) では、ナブパクリタキセル + ゲムシタビン (CA040、NCT003980860) の抗腫瘍活性と忍容性が、転移性膵臓がんに対する治療歴のない患者で確立されました。 さらなる研究のための最大耐用量および推奨用量は、1000 mg/m2 ゲムシタビンと組み合わせた 125 mg/m2 nab-パクリタキセルであると決定されました。

861 人の転移性膵臓がん患者を登録したその後の無作為化国際第 3 相試験 (MPACT、CA046、NCT00394251) では、ゲムシタビンと組み合わせた nab-パクリタキセルは、OS および無増悪生存期間 (PFS) において臨床的に意味のある、統計的に有意な改善を示しました。 治療目的集団における OS 中央値 (主要評価項目) は 8.5 か月 (95% CI = 7.89-9.53) でした。 nab-パクリタキセル/ゲムシタビンと 6.7 か月の比較 (95 % CI = 6.01-7.23) ゲムシタビン、p < 0.0001、HR = 0.72 (95% CI = 0.617-0.835)。 nab-パクリタキセル/ゲムシタビン群では、ゲムシタビン単独と比較して長期生存率が改善され、1 年で 59% 増加し (35% 対 22%)、2 年で 2 倍になりました (9% 対 4%)。 副次的評価項目 (PFS、全奏効率 [ORR]) および他のすべての有効性評価項目は、nab-パクリタキセル/ゲムシタビンで一貫して統計的に有意な改善を示し、OS の一次解析の結果を裏付けています。 具体的には、PFS (独立審査による) は 5.5 か月 (95% CI = 4.47-5.95) でした。 対 3.7 か月 (95% CI = 3.61-4.04) nab-パクリタキセル/ゲムシタビン群とゲムシタビン単独群では、それぞれ p < 0.0001。 HR = 0.69; 95% CI = 0.581-0.821)。 PFS の改善は、nab-パクリタキセル/ゲムシタビンによる進行または死亡のリスクの 31% の減少に相当します。 さらに、膵臓の転移性切除不能腺癌に関するこの研究では、併用群の被験者は単剤ゲムシタビンを投与された被験者よりも長く治療を受けており、疾患の改善と忍容性のある治療を示しています。 大部分の患者が減量を必要とせず、nab-パクリタキセル用量の 71% が 125 mg/m2 の開始用量で送達されたという観察により、投薬計画の適合性が確認されました。 両方のレジメンの安全性プロファイルは、以前の報告と一致していました。 生命を脅かす深刻な毒性は増加しませんでした。 AE は許容範囲内であり、管理可能でした。 2つの治療群間の毒性の最も顕著な違いは、末梢神経障害であり、これは累積的であり、用量の遅延と減量で急速に回復し、好中球減少症は用量の遅延と減量で管理可能でした. 敗血症と肺炎の増加するリスクは、認識を高めるためのプロトコルの修正と、致命的な結果のリスクを減らすための早期診断と治療によって管理されました。 上記の MPACT 研究の最初の分析以降、2013 年 5 月をカットオフとした更新された OS は、nab-パクリタキセルとゲムシタビンの併用により、それぞれ 8.7 か月と 6.6 か月の中央値でベネフィットが改善し続けることを示しました。 最新の生存率も、ゲムシタビン単独と比較して、nab-パクリタキセルとゲムシタビンの併用が 1 年目 (35% 対 22%)、2 年目 (10% 対 5%)、3 年目 (4% 対 0%) で有意に有利でした。