Nab-pacliatxel más gemcitabina en pacientes coreanos con adenocarcinoma ductal pancreático metastásico

Los estudios preclínicos han demostrado que nab-paclitaxel puede desempeñar un papel en la sensibilización del tumor a los agentes quimioterapéuticos y, específicamente, aumenta la eficacia antitumoral cuando se combina con gemcitabina. Si bien el mecanismo de acción de la sinergia no está claro, los estudios preclínicos han generado modelos hipotéticos. Una hipótesis es una remodelación y debilitamiento de la barrera del estroma, permitiendo que los agentes quimioterapéuticos tengan mejor acceso a las células tumorales. El debilitamiento de la barrera tumor-estroma es particularmente importante en el cáncer que se caracteriza por un estroma denso, como el cáncer de páncreas. En ratones con xenoinjertos de tumor pancreático primario derivado del paciente, nab-paclitaxel más gemcitabina versus gemcitabina sola dieron como resultado una mayor regresión del tumor y agotaron el estroma desmoplásico como se observó por las fibras de colágeno tipo 1 menos densas y desorganizadas después de 4 semanas de tratamiento. En este estudio, la concentración intratumoral de gemcitabina aumentó 2,8 veces después de 5 días de tratamiento cuando se añadió nab-paclitaxel a la gemcitabina. Se planteó la hipótesis de que el nab-paclitaxel podría desempeñar un papel en la reducción del estroma denso y podría haber contribuido al aumento de la captación intratumoral de gemcitabina. Estudios preclínicos adicionales en un modelo de ratón modificado genéticamente de adenocarcinoma pancreático, la coadministración de nab-paclitaxel y gemcitabina también demostraron la regresión del tumor y aumentaron los niveles intratumorales de gemcitabina después de 8 días de tratamiento. Se observó apoptosis de células epiteliales tumorales; sin embargo, no hubo cambios en los componentes del estroma ni en la densidad del colágeno en este modelo de tratamiento a corto plazo. El aumento de los niveles intratumorales de gemcitabina se atribuyó a una marcada disminución de la enzima metabolizadora primaria de gemcitabina, citidina desaminasa, por el nab-paclitaxel. Finalmente, un estudio clínico reciente en sujetos con cáncer de páncreas resecable tratados con nab-paclitaxel neoadyuvante más gemcitabina mostró una reducción en el estroma colágeno fibrótico, lo que respalda aún más un mecanismo activo del estroma para nab-paclitaxel.

En un estudio clínico de fase 1/2 de rango de dosis (CA040, NCT003980860), se estableció la actividad antitumoral y la tolerabilidad de nab-paclitaxel más gemcitabina (CA040, NCT003980860) en pacientes que no habían recibido tratamiento previo para el cáncer de páncreas metastásico. Se determinó que la dosis máxima tolerada y la dosis recomendada para estudios adicionales era de 125 mg/m2 de nab-paclitaxel en combinación con 1000 mg/m2 de gemcitabina.

En el posterior estudio aleatorizado internacional de fase 3 (MPACT, CA046, NCT00394251) que inscribió a 861 pacientes con cáncer de páncreas metastásico, el nab-paclitaxel en combinación con gemcitabina exhibió una mejora clínicamente significativa y estadísticamente significativa en la SG y la supervivencia libre de progresión (PFS). La mediana de SG (criterio principal de valoración) en la población por intención de tratar fue de 8,5 meses (IC del 95 % = 7,89-9,53) con nab-paclitaxel/gemcitabina en comparación con 6,7 meses (95 % IC = 6,01-7,23) con gemcitabina, p < 0,0001, HR = 0,72 (IC 95% = 0,617-0,835). La supervivencia a largo plazo mejoró en el grupo de nab-paclitaxel/gemcitabina frente a la gemcitabina sola, con un aumento del 59 % a 1 año (35 % frente a 22 %) y una duplicación a los 2 años (9 % frente a 4 %). El secundario (PFS, tasa de respuesta global [ORR]) y todos los demás criterios de valoración de la eficacia mostraron mejoras consistentes y estadísticamente significativas con nab-paclitaxel/gemcitabina, lo que respalda los resultados del análisis primario de OS. Específicamente, la SLP (según una revisión independiente) fue de 5,5 meses (IC del 95 % = 4,47-5,95) versus 3,7 meses (IC 95% = 3,61-4,04) en el brazo de nab-paclitaxel/gemcitabina versus brazos de gemcitabina sola, respectivamente p < 0,0001; HR = 0,69; IC del 95% = 0,581-0,821). La mejora en la SLP correspondió a una reducción del 31 % en el riesgo de progresión o muerte con nab-paclitaxel/gemcitabina. Además, en este estudio de adenocarcinoma de páncreas no resecable metastásico, los sujetos en el brazo de combinación estuvieron en tratamiento durante más tiempo que los que recibieron gemcitabina como agente único, lo que indica una mejoría de la enfermedad y un tratamiento tolerable. La idoneidad del régimen de dosificación fue confirmada por la observación de que la mayoría de los pacientes no requirieron una reducción de la dosis y que el 71 % de las dosis de nab-paclitaxel se administraron con la dosis inicial de 125 mg/m2. El perfil de seguridad para ambos regímenes fue consistente con informes anteriores. No aumentaron las toxicidades graves que amenazan la vida; Los EA fueron aceptables y manejables. Las diferencias más notables en la toxicidad entre los 2 brazos de tratamiento fueron la neuropatía periférica, que fue acumulativa y rápidamente reversible con el retraso y la reducción de la dosis, y la neutropenia, que fue manejable con el retraso y la reducción de la dosis. Los riesgos incrementales de sepsis y neumonitis se manejaron mediante enmiendas al protocolo para aumentar la conciencia y para el diagnóstico y tratamiento tempranos para reducir el riesgo de desenlaces fatales. Desde el análisis inicial del estudio MPACT descrito anteriormente, la SG actualizada con un corte de mayo de 2013 mostró que el beneficio siguió mejorando con nab-paclitaxel en combinación con gemcitabina, con una mediana de 8,7 frente a 6,6 meses, respectivamente. Las tasas de supervivencia actualizadas también favorecieron significativamente a nab-paclitaxel más gemcitabina en el año 1 (35 % frente a 22 %), el año 2 (10 % frente a 5 %) y el año 3 (4 % frente a 0 %) en comparación con la gemcitabina sola.