达沙替尼在异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 突变型晚期肝内胆管癌患者中的 II 期试验

纳入标准：

• 参与者必须符合以下筛选检查标准才有资格参与研究：
• 参与者必须患有不可切除或转移性经组织学证实的肝内胆管癌
• 患者必须具有基于 SNaPshot 平台或其他分子检测平台的 IDH1 或 IDH2 突变（任何已知突变），来自存档组织或新鲜活检（在 CLIA 认证实验室中检测）
• 允许患有 IDH1 或 IDH2 突变的其他胆道癌（肝外或胆囊癌）患者
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 ≥ 20 毫米，使用常规技术或 ≥ 10 毫米，使用螺旋 CT 扫描。 可测量疾病的评估见第 10 节。
• 参与者必须已经接受过至少一种针对晚期胆管癌的基于铂的方案，并且患有进展性疾病或对该方案变得无法耐受
• 年龄≥18岁。
• 预期寿命≥3个月。
• ECOG 体能状态 0 或 1（见附录 A）。

• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1,200/mcL
  • 血小板≥75,000/mcL
  • 血红蛋白≥9 g/dL
  • 总胆红素≤ 2.5 x 正常值上限
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 X 机构正常上限
  • PT/PTT ≤ 1.5 x ULN
  • 肌酐≤ 1.5 或 GFR ≥ 60 mL/min/1.73m2
  • 血清白蛋白≥2.8 g/dl
• 只要患者在治疗区域外有可测量的疾病或在治疗区域的部位有可测量的进展，就允许事先对肝脏进行化学​​栓塞、射频消融或放射治疗
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 性活跃的受试者（男性和女性）必须同意在研究过程中和最后一次研究药物给药后 4 个月内使用医学上可接受的屏障避孕方法（例如，男用或女用避孕套），即使是口服也使用避孕药具。 所有具有生殖潜能的受试者必须同意在研究过程中和研究药物最后一剂后的 4 个月内同时使用屏障方法和第二种避孕方法。
• 有生育能力的女性在筛查时必须进行阴性妊娠试验。 有生育能力的女性包括经历过月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经后定义为连续闭经≥ 12 个月。 注意：如果闭经可能是由于先前的化疗、抗雌激素、卵巢抑制或任何其他可逆原因，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力。

排除标准：

• 在筛选时表现出以下任何情况的参与者将没有资格参加该研究。
• 达沙替尼既往治疗
• 壶腹周围肿瘤
• 化疗，进入研究前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 6 周）或因 4 周前服用药物引起的不良事件未恢复至小于或等于 1 级的患者。

• 受试者接受过放射治疗：

  • 研究治疗药物首次给药后 14 天内发生骨或脑转移
  • 研究治疗药物首次给药后 28 天内到任何其他部位
• 受试者有活动性脑转移或硬膜外疾病（注：先前接受过全脑放射或放射外科治疗的脑转移受试者或先前接受过放射或手术治疗的硬膜外疾病受试者无症状且至少 2 周前不需要类固醇治疗开始研究治疗是合格的。 如果在开始研究治疗前至少 3 个月完成，则允许脑转移瘤的神经外科切除术或脑活检。 （需要对已知脑转移的受试者进行对比增强 CT 或 MRI 扫描的基线脑成像以确认资格。）

• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：

  • 心血管疾病包括

    • 充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）
    • 并发的不受控制的高血压定义为持续血压 > 140 毫米汞柱收缩压，或 > 90 毫米汞柱舒张压，尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内接受了最佳抗高血压治疗
    • 确诊或疑似先天性长 QT 综合征

    • 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：

      • 不稳定型心绞痛
      • 有临床意义的心律失常
      • 中风（包括 TIA 或其他缺血事件）
      • 心肌梗塞
      • 需要治疗性抗凝的血栓栓塞事件（注意：有静脉滤器的受试者（例如 vena cava 滤器）不符合本研究的条件）
      • 任何有临床意义的室性心律失常病史（例如室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）
      • 进入前心电图上的 QTc 间期延长（> 450 毫秒），可以使用 Fridericia 和 Bazett 的校正
      • 达沙替尼给药前未纠正的低钾血症或低镁血症
      • 患者不应服用通常被认为有引起尖端扭转型室性心动过速风险的药物。 以下药物必须在开始使用达沙替尼前至少 7 天停用：奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、胺碘酮、索他洛尔、伊布利特、多非利特、红霉素、克拉霉素、氯丙嗪、氟哌啶醇、美索达嗪、硫利达嗪、匹莫齐特、西沙必利、苄普地尔、氟哌利多, 美沙酮, 砒霜, 氯喹, 多潘立酮, 卤泛群, 左美沙迪, 喷他脒, 司帕沙星, 利多拉嗪

  • 其他有临床意义的疾病，例如：

    • 研究治疗药物首次给药前 28 天内发生需要全身治疗的活动性感染
    • 研究治疗药物首次给药前 28 天内出现严重不愈合伤口/溃疡/骨折
  • 患有已知中度/重度胸腔积液的患者，这些胸腔积液与恶性肿瘤或确诊的肺动脉高压无关
• 在过去 3 年内诊断出的并发恶性肿瘤（经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、膀胱浅表移行细胞癌和宫颈原位癌除外）或任何目前处于活动状态的恶性肿瘤
• 会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。
• 受试者在研究治疗首次给药前 28 天内接受过任何其他类型的研究药物。
• 受试者无法吞咽药片
• 已知为 HIV 阳性的个体被排除在本研究之外。
• 由于潜在的致畸或流产影响，孕妇被排除在本研究之外。 由于母亲接受达沙替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件风险未知但潜在，因此如果母亲接受达沙替尼治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 受试者在进行本研究时不得同时接受任何其他研究药物