Fas II-studie av Dasatinib hos patienter med isocitratdehydrogenas (IDH)-mutant avancerad intrahepatisk kolangiokarcinom

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste uppfylla följande kriterier vid screeningundersökning för att vara berättigade att delta i studien:
• Deltagare måste ha opererbart eller metastaserande histologiskt bekräftat intrahepatiskt kolangiokarcinom
• Patienter måste ha antingen IDH1- eller IDH2-mutationer (alla kända mutationer) baserade på SNaPshot-plattformen eller annan molekylär testplattform från antingen arkiverad vävnad eller färsk biopsi (testad i CLIA-certifierat labb)
• Patienter med andra gallvägscancer (extrahepatisk eller gallblåscancer) med IDH1- eller IDH2-mutationer är tillåtna
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som ≥ 20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning. Se avsnitt 10 för utvärdering av mätbar sjukdom.
• Deltagarna måste ha fått minst en tidigare platinabaserad behandling för avancerad kolangiokarcinom och haft progressiv sjukdom eller blivit outhärdliga för behandlingen
• Ålder ≥18 år.
• Förväntad livslängd på ≥3 månader.
• ECOG prestandastatus 0 eller 1 (se bilaga A).

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 200/mcL
  • Trombocyter ≥75 000/mcL
  • Hemoglobin ≥9 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 2,5 x den övre normalgränsen
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 X institutionell övre normalgräns
  • PT/PTT ≤ 1,5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 eller GFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2
  • Serumalbumin ≥2,8 g/dl
• Tidigare kemoembolisering, radiofrekvensablation eller strålning mot levern är tillåten så länge som patienten har mätbar sjukdom utanför det behandlade området eller mätbar progression på platsen för det behandlade området
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Sexuellt aktiva försökspersoner (män och kvinnor) måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, även om det är oralt. preventivmedel används också. Alla försökspersoner med reproduktionspotential måste gå med på att använda både en barriärmetod och en andra preventivmetod under studiens gång och i 4 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest vid screening. Kvinnor i fertil ålder inkluderar kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausala. Postmenopaus definieras som amenorré ≥ 12 månader i följd. Obs: kvinnor som har varit amenorré i 12 eller fler månader anses fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, ovarieundertryckning eller någon annan reversibel orsak.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som uppvisar något av följande tillstånd vid screening kommer inte att vara berättigade till inträde i studien.
• Tidigare behandling med dasatinib
• Periampullära tumörer
• Kemoterapi, inom 4 veckor före inträde i studien (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin) eller de som inte har återhämtat sig till mindre än eller lika med grad 1 från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.

• Ämnet har fått strålbehandling:

  • till ben- eller hjärnmetastaser inom 14 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
  • till något annat ställe inom 28 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
• Försökspersonen har aktiva hjärnmetastaser eller epidural sjukdom (Notera: Försökspersoner med hjärnmetastaser som tidigare behandlats med helhjärnsstrålning eller strålkirurgi eller patienter med epiduralsjukdom som tidigare behandlats med strålning eller operation som är asymtomatiska och inte behöver steroidbehandling under minst 2 veckor innan påbörja studiebehandling är berättigade. Neurokirurgisk resektion av hjärnmetastaser eller hjärnbiopsi är tillåten om den genomförs minst 3 månader innan studiebehandling påbörjas. (Basline-hjärnavbildning med kontrastförstärkt CT- eller MRI-skanning för försökspersoner med kända hjärnmetastaser krävs för att bekräfta lämpligheten.)

• Försökspersonen har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar inklusive

    • Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening
    • Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck > 140 mm Hg systoliskt, eller > 90 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
    • Diagnostiserat eller misstänkt medfödda långt QT-syndrom

    • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

      • Instabil angina pectoris
      • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier
      • Stroke (inklusive TIA eller annan ischemisk händelse)
      • Hjärtinfarkt
      • Tromboembolisk händelse som kräver terapeutisk antikoagulering (Obs: patienter med ett venfilter (t.ex. vena cava filter) är inte kvalificerade för denna studie)
      • Alla anamnes på kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de pointes)
      • Förlängt QTc-intervall på elektrokardiogram före inträde (> 450 msek), kan använda antingen Fridericia och Bazetts korrigering
      • Hypokalemi eller hypomagnesemi som inte korrigeras före administrering av dasatinib
      • Patienter bör inte ta droger som är allmänt accepterade att ha en risk att orsaka Torsades de Pointes. Följande måste avbrytas minst 7 dagar före start av dasatinib för att vara berättigad: kinidin, prokainamid, disopyramid, amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, erytromyciner, klaritromycin, klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, pipricidol, bepricidol, pipricidil, bepricidol, , metadon, arsenik, klorokin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin

  • Andra kliniskt signifikanta störningar som:

    • aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
    • allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
  • Patienter med känd måttlig/svår pleurautgjutning som inte är relaterade till malignitet eller fastställd diagnos av pulmonell arteriell hypertoni
• Samtidig malignitet (annat än adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, ytlig övergångscellscancer i urinblåsan och livmoderhalscancer in situ) diagnostiserad under de senaste 3 åren eller någon för närvarande aktiv malignitet
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Försökspersonen har fått någon annan typ av prövningsmedel inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Försökspersonen kan inte svälja tabletter
• Individer som är kända för att vara HIV-positiva exkluderas från denna studie.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie på grund av risken för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med dasatinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med dasatinib. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Försökspersoner kanske inte får några andra studiemedel samtidigt under denna studie