Fase II-onderzoek met dasatinib bij patiënten met isocitraatdehydrogenase (IDH)-mutant gevorderd intrahepatisch cholangiocarcinoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:
• Deelnemers moeten inoperabel of gemetastaseerd histologisch bevestigd intrahepatisch cholangiocarcinoom hebben
• Patiënten moeten IDH1- of IDH2-mutaties hebben (alle bekende mutaties) op basis van het SNaPshot-platform of een ander moleculair testplatform van gearchiveerd weefsel of verse biopsie (getest in CLIA-gecertificeerd laboratorium)
• Patiënten met andere galwegkankers (extrahepatische of galblaaskankers) met IDH1- of IDH2-mutaties zijn toegestaan
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan. Zie rubriek 10 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Deelnemers moeten ten minste één eerder op platina gebaseerd regime voor gevorderd cholangiocarcinoom hebben gekregen en progressieve ziekte hebben gehad of ondraaglijk zijn geworden voor het regime
• Leeftijd ≥18 jaar.
• Levensverwachting van ≥3 maanden.
• ECOG-prestatiestatus 0 of 1 (zie Bijlage A).

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.200/mcl
  • Bloedplaatjes ≥75.000/mcl
  • Hemoglobine ≥9 g/dl
  • Totaal bilirubine ≤ 2,5 x de bovengrens van normaal
  • ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 5 X institutionele bovengrens van normaal
  • PT/PTT ≤ 1,5 x ULN
  • Creatinine ≤ 1,5 of GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • Serumalbumine ≥2,8 g/dl
• Voorafgaande chemo-embolisatie, radiofrequente ablatie of bestraling van de lever is toegestaan ​​zolang de patiënt een meetbare ziekte heeft buiten het behandelde gebied of meetbare progressie op de plaats van het behandelde gebied
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Seksueel actieve proefpersonen (mannen en vrouwen) moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde barrièremethodes van anticonceptie (bijv. mannen- of vrouwencondoom) te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel(en), zelfs als orale anticonceptiva worden ook gebruikt. Alle reproductieve proefpersonen moeten ermee instemmen om zowel een barrièremethode als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben. Onder vrouwen in de vruchtbare leeftijd vallen vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn. Postmenopauze wordt gedefinieerd als amenorroe ≥ 12 opeenvolgende maanden. Opmerking: vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe hebben, worden nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, onderdrukking van de eierstokken of enige andere omkeerbare reden.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die bij de screening een van de volgende aandoeningen vertonen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek.
• Eerdere behandeling met dasatinib
• Periampullaire tumoren
• Chemotherapie, binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine) of degenen die niet zijn hersteld tot minder dan of gelijk aan graad 1 van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

• De proefpersoon heeft bestralingstherapie ondergaan:

  • tot bot- of hersenmetastasen binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • naar een andere locatie(s) binnen 28 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon heeft actieve hersenmetastasen of epidurale ziekte (Opmerking: proefpersonen met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met gehele hersenbestraling of radiochirurgie, of proefpersonen met epidurale ziekte die eerder zijn behandeld met bestraling of een operatie, die asymptomatisch zijn en geen behandeling met steroïden nodig hebben gedurende ten minste 2 weken voordat startende studiebehandeling komen in aanmerking. Neurochirurgische resectie van hersenmetastasen of hersenbiopsie is toegestaan ​​indien deze ten minste 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling is voltooid. (Baseline beeldvorming van de hersenen met contrastversterkte CT- of MRI-scans voor proefpersonen met bekende hersenmetastasen is vereist om te bevestigen dat ze in aanmerking komen.)

• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Hart- en vaatziekten waaronder

    • Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (matig) of Klasse IV (ernstig) op het moment van screening
    • Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 140 mm Hg systolisch of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Gediagnosticeerd of vermoed congenitaal lang QT-syndroom

    • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

      • Instabiele angina pectoris
      • Klinisch significante hartritmestoornissen
      • Beroerte (inclusief TIA of andere ischemische gebeurtenis)
      • Myocardinfarct
      • Trombo-embolische gebeurtenis die therapeutische antistolling vereist (Opmerking: personen met een veneuze filter (bijv. vena cava filter) komen niet in aanmerking voor deze studie)
      • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of torsades de pointes)
      • Verlengd QTc-interval op pre-entry elektrocardiogram (> 450 msec), kan de correctie van Fridericia en Bazett gebruiken
      • Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie die niet is gecorrigeerd voorafgaand aan de toediening van dasatinib
      • Patiënten mogen geen medicijnen gebruiken waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze torsades de pointes kunnen veroorzaken. Om in aanmerking te komen, moet de behandeling met de volgende middelen ten minste 7 dagen vóór het starten met dasatinib worden stopgezet: kinidine, procaïnamide, disopyramide, amiodaron, sotalol, ibutilide, dofetilide, erytromycinen, claritromycine, chloorpromazine, haloperidol, mesoridazine, thioridazine, pimozide, cisapride, bepridil, droperidol , methadon, arseen, chloroquine, domperidon, halofantrine, levomethadyl, pentamidine, sparfloxacine, lidoflazine

  • Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

    • actieve infectie die systemische behandeling vereist binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Patiënten met bekende matige/ernstige pleurale effusies die geen verband houden met maligniteit of met een vastgestelde diagnose van pulmonale arteriële hypertensie
• Gelijktijdige maligniteit (anders dan adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, oppervlakkig overgangscelcarcinoom van de blaas en cervicaal carcinoom in situ) gediagnosticeerd in de afgelopen 3 jaar of een momenteel actieve maligniteit
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• De proefpersoon heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een ander type onderzoeksmiddel gekregen.
• De proefpersoon kan geen tabletten slikken
• Personen waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn, worden uitgesloten van deze studie.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie vanwege de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met dasatinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met dasatinib. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Het is mogelijk dat proefpersonen tijdens dit onderzoek geen andere studiemiddelen gelijktijdig ontvangen