Badanie fazy II dasatynibu u pacjentów z zaawansowanym wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych z mutacją dehydrogenazy izocytrynianowej (IDH)

Kryteria przyjęcia:

• Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria badania przesiewowego:
• Uczestnicy muszą mieć nieoperacyjnego lub histologicznie potwierdzonego wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych z przerzutami
• Pacjenci muszą mieć mutacje IDH1 lub IDH2 (wszelkie znane mutacje) w oparciu o platformę SNaPshot lub inną platformę do testów molekularnych z zarchiwizowanej tkanki lub świeżej biopsji (testowanej w laboratorium z certyfikatem CLIA)
• Pacjenci z innymi nowotworami dróg żółciowych (raki pozawątrobowe lub pęcherzyka żółciowego) z mutacjami IDH1 lub IDH2 mogą
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) jako ≥ 20 mm za pomocą konwencjonalnych technik lub ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej. Patrz rozdział 10, aby zapoznać się z oceną mierzalnej choroby.
• Uczestnicy musieli wcześniej otrzymać co najmniej jeden schemat leczenia oparty na platynie w przypadku zaawansowanego raka dróg żółciowych i mieć postępującą chorobę lub nie tolerować schematu
• Wiek ≥18 lat.
• Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące.
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1 (patrz Załącznik A).

• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1200/ml
  • Płytki krwi ≥75 000/ml
  • Hemoglobina ≥9 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 2,5 x górna granica normy
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 X instytucjonalna górna granica normy
  • PT/PTT ≤ 1,5 x GGN
  • Kreatynina ≤ 1,5 lub GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • Albumina surowicy ≥2,8 g/dl
• Dozwolona jest wcześniejsza chemoembolizacja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej lub naświetlanie wątroby, o ile u pacjenta występuje mierzalna choroba poza leczonym obszarem lub mierzalna progresja w miejscu leczonego obszaru
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Osoby aktywne seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. stosuje się również środki antykoncepcyjne. Wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody mechanicznej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki i które nie zostały poddane skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie są po menopauzie. Postmenopauzę definiuje się jako brak miesiączki trwający ≥ 12 kolejnych miesięcy. Uwaga: kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, zahamowaniem czynności jajników lub jakimkolwiek innym odwracalnym powodem.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy podczas badania przesiewowego wykażą którykolwiek z poniższych warunków, nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu.
• Wcześniejsze leczenie dazatynibem
• Guzy okołowierzchołkowe
• Chemioterapia, w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny) lub tych, którzy nie wyzdrowieli do stopnia 1. lub mniejszego od zdarzeń niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.

• Pacjent otrzymał radioterapię:

  • do kości lub mózgu w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
  • do innych ośrodków w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• U pacjenta występują czynne przerzuty do mózgu lub choroba nadtwardówkowa (Uwaga: osoby z przerzutami do mózgu leczone wcześniej napromienianiem całego mózgu lub radiochirurgią lub osoby z chorobą zewnątrzoponową leczoną wcześniej radioterapią lub operacją, u których nie występują objawy i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 2 tygodnie przed kwalifikują się do rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Dozwolona jest neurochirurgiczna resekcja przerzutów do mózgu lub biopsja mózgu, jeśli została zakończona co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. (Wyjściowe obrazowanie mózgu za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym u osób ze znanymi przerzutami do mózgu jest wymagane w celu potwierdzenia kwalifikacji).

• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym

    • Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) według New York Heart Association (NYHA) w czasie badania przesiewowego
    • Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 140 mm Hg lub rozkurczowe > 90 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
    • Rozpoznany lub podejrzewany wrodzony zespół długiego QT

    • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

      • Niestabilna dusznica bolesna
      • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
      • Udar (w tym TIA lub inne zdarzenie niedokrwienne)
      • Zawał mięśnia sercowego
      • Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego (Uwaga: osoby z filtrem żylnym (np. filtr żyły głównej) nie kwalifikują się do tego badania)
      • Każda historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes)
      • Wydłużony odstęp QTc na elektrokardiogramie przed wejściem (> 450 ms), może uwzględniać korektę Fridericii i Bazetta
      • Hipokaliemia lub hipomagnezemia, które nie zostały wyrównane przed podaniem dazatynibu
      • Pacjenci nie powinni przyjmować leków, co do których ogólnie przyjmuje się, że mogą powodować ryzyko wystąpienia torsades de pointes. Następujące leki muszą zostać odstawione co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia dasatynibem: chinidyna, prokainamid, dyzopiramid, amiodaron, sotalol, ibutylid, dofetylid, erytromycyny, klarytromycyna, chlorpromazyna, haloperidol, mezorydazyna, tiorydazyna, pimozyd, cyzapryd, beprydyl, droperydol , metadon, arsen, chlorochina, domperydon, halofantryna, lewometadyl, pentamidyna, sparfloksacyna, lidoflazyna

  • Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

    • aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
    • poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Pacjenci ze stwierdzonym umiarkowanym/ciężkim wysiękiem opłucnowym niezwiązanym z nowotworem złośliwym lub potwierdzonym rozpoznaniem tętniczego nadciśnienia płucnego
• Współistniejący nowotwór złośliwy (inny niż odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry, powierzchowny rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego i rak szyjki macicy in situ) zdiagnozowany w ciągu ostatnich 3 lat lub jakikolwiek aktualnie czynny nowotwór złośliwy
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• Pacjent otrzymał jakikolwiek inny rodzaj badanego środka w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Pacjent nie jest w stanie połykać tabletek
• Osoby, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV, są wykluczone z tego badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania ze względu na potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki dazatynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona dazatynibem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Podczas tego badania uczestnicy nie mogą jednocześnie otrzymywać żadnych innych środków badawczych