Phase-II-Studie mit Dasatinib bei Patienten mit fortgeschrittenem intrahepatischem Cholangiokarzinom mit Isocitrat-Dehydrogenase (IDH)-Mutation

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen bei der Screening-Untersuchung die folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:
• Die Teilnehmer müssen ein inoperables oder metastasiertes histologisch bestätigtes intrahepatisches Cholangiokarzinom haben
• Patienten müssen entweder IDH1- oder IDH2-Mutationen (alle bekannten Mutationen) aufweisen, basierend auf der SNaPshot-Plattform oder einer anderen molekularen Testplattform aus entweder archiviertem Gewebe oder frischer Biopsie (getestet in einem CLIA-zertifizierten Labor).
• Patienten mit anderen Gallengangskrebsarten (extrahepatische oder Gallenblasenkrebsarten) mit IDH1- oder IDH2-Mutationen sind erlaubt
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als ≥ 20 mm oder als ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann. Siehe Abschnitt 10 für die Bewertung der messbaren Erkrankung.
• Die Teilnehmer müssen mindestens ein vorheriges platinbasiertes Regime für fortgeschrittenes Cholangiokarzinom erhalten haben und eine fortschreitende Krankheit haben oder für das Regime unerträglich werden
• Alter ≥18 Jahre.
• Lebenserwartung von ≥3 Monaten.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 (siehe Anhang A).

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.200/μl
  • Blutplättchen ≥75.000/μl
  • Hämoglobin ≥9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 2,5 x die Obergrenze des Normalwerts
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • PT/PTT ≤ 1,5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 oder GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • Serumalbumin ≥2,8 g/dl
• Eine vorherige Chemoembolisation, Hochfrequenzablation oder Bestrahlung der Leber ist zulässig, solange der Patient eine messbare Erkrankung außerhalb des behandelten Bereichs oder eine messbare Progression an der Stelle des behandelten Bereichs hat
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en) zu verwenden, auch wenn sie oral verabreicht werden Verhütungsmittel werden ebenfalls verwendet. Alle reproduktionsfähigen Probanden müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung im Verlauf der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e anzuwenden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter schließen Frauen mit Menarche ein, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder die nicht postmenopausal sind. Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate. Hinweis: Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ovarielle Suppression oder einen anderen reversiblen Grund zurückzuführen ist.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung zur Studie berechtigt.
• Vorbehandlung mit Dasatinib
• Periampulläre Tumoren
• Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin) oder diejenigen, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht auf Grad 1 oder weniger erholt haben.

• Das Subjekt hat eine Strahlentherapie erhalten:

  • zu Knochen- oder Hirnmetastasen innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments an eine andere Stelle(n).
• Das Subjekt hat aktive Hirnmetastasen oder eine Epiduralerkrankung (Hinweis: Subjekte mit Hirnmetastasen, die zuvor mit Ganzhirnbestrahlung oder Radiochirurgie behandelt wurden, oder Subjekte mit Epiduralerkrankung, die zuvor mit Bestrahlung oder Operation behandelt wurden, die asymptomatisch sind und mindestens 2 Wochen zuvor keine Steroidbehandlung benötigen Beginn der Studienbehandlung sind förderfähig. Eine neurochirurgische Resektion von Hirnmetastasen oder eine Hirnbiopsie ist zulässig, wenn sie mindestens 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden. (Grundlegende Bildgebung des Gehirns mit kontrastmittelverstärkten CT- oder MRT-Scans für Patienten mit bekannten Hirnmetastasen ist erforderlich, um die Eignung zu bestätigen.)

• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

  • Herz-Kreislauf-Erkrankungen inkl

    • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (mäßig) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings
    • Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
    • Diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom

    • Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

      • Instabile Angina pectoris
      • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
      • Schlaganfall (einschließlich TIA oder andere ischämische Ereignisse)
      • Herzinfarkt
      • Thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Personen mit einem venösen Filter (z. Vena-Cava-Filter) sind für diese Studie nicht geeignet)
      • Jede Vorgeschichte von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes)
      • Verlängertes QTc-Intervall im Voreintritts-Elektrokardiogramm (> 450 ms), kann entweder die Fridericia- oder Bazett-Korrektur verwenden
      • Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, die vor der Verabreichung von Dasatinib nicht korrigiert wird
      • Patienten sollten keine Medikamente einnehmen, von denen allgemein angenommen wird, dass sie ein Risiko für Torsades de Pointes haben. Folgendes muss mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib abgesetzt werden, um geeignet zu sein: Chinidin, Procainamid, Disopyramid, Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid, Erythromycine, Clarithromycin, Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid, Cisaprid, Bepridil, Droperidol , Methadon, Arsen, Chloroquin, Domperidon, Halofantrin, Levomethadyl, Pentamidin, Sparfloxacin, Lidoflazin

  • Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:

    • aktive Infektion, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert
    • schwere nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
  • Patienten mit bekannten mittelschweren/schweren Pleuraergüssen, die nicht mit Malignität oder gesicherter Diagnose einer pulmonalen arteriellen Hypertonie zusammenhängen
• Gleichzeitige Malignität (außer adäquat behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, oberflächlichem Übergangszellkarzinom der Blase und Zervixkarzinom in situ), die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurde, oder jede derzeit aktive Malignität
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten.
• Das Subjekt ist nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken
• Personen, die bekanntermaßen HIV-positiv sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen.
• Schwangere Frauen sind aufgrund möglicher teratogener oder abortiver Wirkungen von dieser Studie ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Dasatinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Dasatinib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Die Probanden dürfen während dieser Studie gleichzeitig keine anderen Studienmittel erhalten