Исследование фазы II дазатиниба у пациентов с распространенной внутрипеченочной холангиокарциномой с мутацией изоцитратдегидрогеназы (IDH)

Критерии включения:

• Участники должны соответствовать следующим критериям скринингового обследования, чтобы иметь право на участие в исследовании:
• Участники должны иметь нерезектабельную или метастатическую гистологически подтвержденную внутрипеченочную холангиокарциному.
• Пациенты должны иметь мутации IDH1 или IDH2 (любые известные мутации) на основе платформы SNaPshot или другой платформы молекулярного тестирования либо из архивной ткани, либо из свежей биопсии (тестировано в лаборатории, сертифицированной CLIA).
• Допускаются пациенты с другими видами рака желчевыводящих путей (внепеченочный рак или рак желчного пузыря) с мутациями IDH1 или IDH2.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо записать), как ≥ 20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии. См. раздел 10 для оценки измеримого заболевания.
• Участники должны были получить по крайней мере одну предыдущую схему на основе платины для лечения распространенной холангиокарциномы и иметь прогрессирующее заболевание или стать непереносимыми для этой схемы.
• Возраст ≥18 лет.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
• Состояние производительности ECOG 0 или 1 (см. Приложение A).

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1200/мкл
  • Тромбоциты ≥75 000/мкл
  • Гемоглобин ≥9 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 2,5 x верхняя граница нормы
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 5 X установленный верхний предел нормы
  • ПВ/ЧТВ ≤ 1,5 x ВГН
  • Креатинин ≤ 1,5 или СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2
  • Сывороточный альбумин ≥2,8 г/дл
• Предварительная химиоэмболизация, радиочастотная абляция или облучение печени разрешены, если у пациента имеется поддающееся измерению заболевание за пределами обрабатываемой области или поддающееся измерению прогрессирование в области обрабатываемой области.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Сексуально активные субъекты (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если перорально также используются противозачаточные средства. Все субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать как барьерный метод, так и второй метод контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге. К женщинам детородного возраста относятся женщины, у которых наступило менархе, которым не была проведена успешная хирургическая стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или которые не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как аменорея ≥ 12 месяцев подряд. Примечание: женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, подавлением функции яичников или любой другой обратимой причиной.

Критерий исключения:

• Участники, у которых во время скрининга обнаруживаются какие-либо из следующих условий, не будут допущены к участию в исследовании.
• Предшествующее лечение дазатинибом
• Периампулярные опухоли
• Химиотерапия в течение 4 недель до включения в исследование (6 недель для нитрозомочевины или митомицина) или те, кто не восстановился до степени ниже или равной 1 от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

• Субъект получил лучевую терапию:

  • к метастазам в костях или головном мозге в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата
  • в любое другое место(а) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата
• Субъект имеет активные метастазы в головной мозг или эпидуральное заболевание (Примечание: Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие облучение всего головного мозга или радиохирургию, или субъекты с эпидуральным заболеванием, ранее получавшие лучевую или хирургическую терапию, которые протекают бессимптомно и не нуждаются в лечении стероидами в течение как минимум 2 недель до начинают исследуемое лечение. Нейрохирургическая резекция метастазов в головной мозг или биопсия головного мозга разрешены, если они выполнены не менее чем за 3 месяца до начала исследуемого лечения. (Базовая визуализация головного мозга с контрастным усилением КТ или МРТ для субъектов с известными метастазами в головной мозг требуется для подтверждения права на участие.)

• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе

    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга
    • Сопутствующая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое систолическое АД > 140 мм рт. ст. или диастолическое > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
    • Диагностированный или подозреваемый врожденный синдром удлиненного интервала QT

    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

      • Нестабильная стенокардия
      • Клинически значимые нарушения сердечного ритма
      • Инсульт (включая ТИА или другое ишемическое событие)
      • Инфаркт миокарда
      • Тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии (Примечание: пациенты с венозным фильтром (например, кава-фильтр) не подходят для данного исследования)
      • Любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия)
      • Удлиненный интервал QTc на электрокардиограмме перед поступлением (> 450 мс), можно использовать коррекцию Фридериции и Базетта.
      • Гипокалиемия или гипомагниемия, которые не были устранены до введения дазатиниба.
      • Пациентам не следует принимать препараты, которые, как принято считать, могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию. Следующие препараты должны быть прекращены по крайней мере за 7 дней до начала приема дазатиниба: хинидин, прокаинамид, дизопирамид, амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид, эритромицины, кларитромицин, хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, цизаприд, бепридил, дроперидол. , метадон, мышьяк, хлорохин, домперидон, галофантрин, левометадил, пентамидин, спарфлоксацин, лидофлазин

  • Другие клинически значимые расстройства, такие как:

    • активная инфекция, требующая системного лечения в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
    • серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
  • Пациенты с известными умеренными/тяжелыми плевральными выпотами, не связанными со злокачественными новообразованиями или установленным диагнозом легочной артериальной гипертензии.
• Сопутствующее злокачественное новообразование (кроме адекватно леченного немеланомного рака кожи, поверхностной переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря и карциномы шейки матки in situ), диагностированное в течение последних 3 лет, или любое активное злокачественное новообразование в настоящее время
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• Субъект получил любой другой тип исследуемого агента в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект не может глотать таблетки
• Лица, о которых известно, что они ВИЧ-позитивны, исключаются из этого исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за возможного тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению дазатинибом матери, следует прекратить грудное вскармливание, если мать получает дазатиниб. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Субъекты не могут получать какие-либо другие исследуемые агенты одновременно во время этого исследования.