Ensayo de fase II de dasatinib en pacientes con colangiocarcinoma intrahepático avanzado con mutación de isocitrato deshidrogenasa (IDH)

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio:
• Los participantes deben tener un colangiocarcinoma intrahepático no resecable o metastásico confirmado histológicamente.
• Los pacientes deben tener mutaciones IDH1 o IDH2 (cualquier mutación conocida) según la plataforma SNaPshot u otra plataforma de prueba molecular de tejido archivado o biopsia fresca (probada en un laboratorio certificado por CLIA)
• Se permiten pacientes con otros cánceres del tracto biliar (cánceres extrahepáticos o de vesícula biliar) con mutaciones IDH1 o IDH2
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como ≥ 20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada espiral. Consulte la sección 10 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los participantes deben haber recibido al menos un régimen previo basado en platino para el colangiocarcinoma avanzado y haber tenido una enfermedad progresiva o volverse intolerables al régimen.
• Edad ≥18 años.
• Esperanza de vida de ≥3 meses.
• Estado funcional ECOG 0 o 1 (ver Apéndice A).

• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1200/mcL
  • Plaquetas ≥75.000/mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 2,5 x el límite superior de la normalidad
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 X límite superior institucional de la normalidad
  • PT/PTT ≤ 1,5 x LSN
  • Creatinina ≤ 1,5 o TFG ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • Albúmina sérica ≥2,8 g/dl
• Se permite la quimioembolización previa, la ablación por radiofrecuencia o la radiación al hígado siempre que el paciente tenga una enfermedad medible fuera del área tratada o una progresión medible en el sitio del área tratada
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., preservativos masculinos o femeninos) durante el transcurso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si es oral. También se utilizan anticonceptivos. Todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método anticonceptivo durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección. Las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas. La posmenopausia se define como amenorrea ≥ 12 meses consecutivos. Nota: las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otra razón reversible.

Criterio de exclusión:

• Los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio.
• Tratamiento previo con dasatinib
• Tumores periampulares
• Quimioterapia, dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina) o aquellos que no se han recuperado a un grado menor o igual a 1 de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

• El sujeto ha recibido radioterapia:

  • metástasis ósea o cerebral dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • a cualquier otro sitio dentro de los 28 días de la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto tiene metástasis cerebrales activas o enfermedad epidural (Nota: Sujetos con metástasis cerebrales tratados previamente con radiación total del cerebro o radiocirugía o sujetos con enfermedad epidural tratados previamente con radiación o cirugía que son asintomáticos y no requieren tratamiento con esteroides durante al menos 2 semanas antes iniciar el tratamiento del estudio son elegibles. Se permite la resección neuroquirúrgica de metástasis cerebrales o la biopsia cerebral si se completan al menos 3 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio. (Se requieren imágenes cerebrales de referencia con tomografías computarizadas o resonancias magnéticas con contraste para sujetos con metástasis cerebrales conocidas para confirmar la elegibilidad).

• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares incluyendo

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): Clase III (moderada) o Clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección
    • Hipertensión no controlada concurrente definida como PA sistólica sostenida > 140 mm Hg o diastólica > 90 mm Hg a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Síndrome de QT largo congénito diagnosticado o sospechado

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • Angina de pecho inestable
      • Arritmias cardíacas clínicamente significativas
      • Accidente cerebrovascular (incluido TIA u otro evento isquémico)
      • Infarto de miocardio
      • Evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (Nota: sujetos con un filtro venoso (p. filtro de vena cava) no son elegibles para este estudio)
      • Cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes)
      • Intervalo QTc prolongado en el electrocardiograma previo a la entrada (> 450 mseg), puede usar la corrección de Fridericia y Bazett
      • Hipopotasemia o hipomagnesemia que no se corrige antes de la administración de dasatinib
      • Los pacientes no deben tomar medicamentos que generalmente se acepta que tienen riesgo de causar Torsades de Pointes. Los siguientes deben suspenderse al menos 7 días antes de comenzar con dasatinib para ser elegible: quinidina, procainamida, disopiramida, amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida, eritromicinas, claritromicina, clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida, cisaprida, bepridil, droperidol , metadona, arsénico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina

  • Otros trastornos clínicamente significativos como:

    • infección activa que requiere tratamiento sistémico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Pacientes con derrames pleurales moderados/graves conocidos que no están relacionados con malignidad o diagnóstico establecido de hipertensión arterial pulmonar
• Neoplasia maligna concurrente (que no sea cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma superficial de células de transición de la vejiga y carcinoma in situ de cuello uterino) diagnosticada en los últimos 3 años o cualquier neoplasia maligna actualmente activa
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• El sujeto ha recibido cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto no puede tragar tabletas.
• Las personas que se sabe que son VIH positivas están excluidas de este estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con dasatinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con dasatinib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Es posible que los sujetos no estén recibiendo ningún otro agente del estudio al mismo tiempo mientras estén en este estudio.