Fase II-forsøg med Dasatinib hos patienter med Isocitrate Dehydrogenase (IDH)-mutant avanceret intrahepatisk cholangiocarcinom

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal opfylde følgende kriterier ved screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen:
• Deltagerne skal have inoperabelt eller metastatisk histologisk bekræftet intrahepatisk kolangiocarcinom
• Patienter skal have enten IDH1- eller IDH2-mutationer (enhver kendte mutation) baseret på SNaPshot-platformen eller en anden molekylær testplatform fra enten arkiveret væv eller frisk biopsi (testet i CLIA-certificeret laboratorium)
• Patienter med andre galdevejskræftformer (ekstrahepatisk eller galdeblærekræft) med IDH1- eller IDH2-mutationer er tilladt
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning. Se afsnit 10 for vurdering af målbar sygdom.
• Deltagerne skal have modtaget mindst ét ​​tidligere platinbaseret regime for fremskreden kolangiocarcinom og have haft fremadskridende sygdom eller blive utålelige over for kuren
• Alder ≥18 år.
• Forventet levetid på ≥3 måneder.
• ECOG ydeevnestatus 0 eller 1 (se appendiks A).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.200/mcL
  • Blodplader ≥75.000/mcL
  • Hæmoglobin ≥9 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 2,5 x den øvre normalgrænse
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 X institutionel øvre normalgrænse
  • PT/PTT ≤ 1,5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 eller GFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2
  • Serumalbumin ≥2,8 g/dl
• Forudgående kemoembolisering, radiofrekvensablation eller stråling til leveren er tilladt, så længe patienten har målbar sygdom uden for det behandlede område eller målbar progression på stedet for det behandlede område
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Seksuelt aktive forsøgspersoner (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge medicinsk accepterede barrierepræventionsmetoder (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, selv hvis det er oralt præventionsmidler bruges også. Alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter kvinder, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale. Postmenopause er defineret som amenoré ≥ 12 på hinanden følgende måneder. Bemærk: Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, ovarieundertrykkelse eller enhver anden reversibel årsag.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der udviser nogen af ​​følgende forhold ved screeningen, vil ikke være berettiget til optagelse i undersøgelsen.
• Tidligere behandling med dasatinib
• Periampullære tumorer
• Kemoterapi, inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin) eller dem, der ikke er kommet sig til mindre end eller lig med grad 1 fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.

• Forsøgspersonen har modtaget strålebehandling:

  • til knogle- eller hjernemetastaser inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • til ethvert andet sted inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har aktive hjernemetastaser eller epidural sygdom (Bemærk: Personer med hjernemetastaser tidligere behandlet med helhjernebestråling eller strålekirurgi eller forsøgspersoner med epidural sygdom tidligere behandlet med stråling eller operation, som er asymptomatiske og ikke kræver steroidbehandling i mindst 2 uger før påbegyndelse af studiebehandling er berettiget. Neurokirurgisk resektion af hjernemetastaser eller hjernebiopsi er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling. (Basisline-hjernebilleddannelse med kontrastforstærkede CT- eller MRI-scanninger for forsøgspersoner med kendte hjernemetastaser er påkrævet for at bekræfte berettigelsen.)

• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

  • Hjerte-kar-lidelser inklusiv

    • Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet
    • Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende BP > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Diagnosticeret eller mistænkt medfødt langt QT-syndrom

    • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

      • Ustabil angina pectoris
      • Klinisk signifikante hjertearytmier
      • Slagtilfælde (inklusive TIA eller anden iskæmisk hændelse)
      • Myokardieinfarkt
      • Tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering (Bemærk: forsøgspersoner med et venefilter (f. vena cava filter) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse)
      • Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes)
      • Forlænget QTc-interval på pre-entry elektrokardiogram (> 450 msek), kan bruge enten Fridericia og Bazetts korrektion
      • Hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, der ikke er korrigeret før administration af dasatinib
      • Patienter bør ikke tage medicin, der er almindeligt accepteret at have en risiko for at forårsage Torsades de Pointes. Følgende skal seponeres mindst 7 dage før påbegyndelse af dasatinib for at være berettiget: quinidin, procainamid, disopyramid, amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, erythromyciner, clarithromycin, chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, pipricidol, bepricido, thiorid, beprici, , metadon, arsen, chloroquin, domperidon, halofantrin, levomethadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin

  • Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

    • aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Patienter med kendte moderate/svære pleurale effusioner, der ikke er relateret til malignitet eller etableret diagnose af pulmonal arteriel hypertension
• Samtidig malignitet (bortset fra tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, overfladisk overgangscellecarcinom i blæren og cervikal carcinom in situ) diagnosticeret inden for de seneste 3 år eller enhver aktuelt aktiv malignitet
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Forsøgspersonen har modtaget enhver anden type forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at sluge tabletter
• Personer, der vides at være HIV-positive, er udelukket fra denne undersøgelse.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med dasatinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med dasatinib. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Forsøgspersoner modtager muligvis ikke andre undersøgelsesmidler samtidig, mens de er i denne undersøgelse