Ensaio de fase II de Dasatinibe em pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático avançado mutante da isocitrato desidrogenase (IDH)

Critério de inclusão:

• Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo:
• Os participantes devem ter colangiocarcinoma intra-hepático irressecável ou metastático confirmado histologicamente
• Os pacientes devem ter mutações IDH1 ou IDH2 (qualquer mutação conhecida) com base na plataforma SNaPshot ou outra plataforma de teste molecular de tecido arquivado ou biópsia recente (testada em laboratório certificado pela CLIA)
• Pacientes com outros cânceres do trato biliar (cânceres extra-hepáticos ou da vesícula biliar) com mutações IDH1 ou IDH2 são permitidos
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado) como ≥ 20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada espiral. Consulte a seção 10 para a avaliação da doença mensurável.
• Os participantes devem ter recebido pelo menos um regime anterior à base de platina para colangiocarcinoma avançado e ter doença progressiva ou tornar-se intolerável ao regime
• Idade ≥18 anos.
• Expectativa de vida de ≥3 meses.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1 (consulte o Apêndice A).

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.200/mcL
  • Plaquetas ≥75.000/mcL
  • Hemoglobina ≥9 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 2,5 x o limite superior do normal
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 X limite superior institucional do normal
  • PT/PTT ≤ 1,5 x LSN
  • Creatinina ≤ 1,5 ou TFG ≥ 60 mL/min/1,73m2
  • Albumina sérica ≥2,8 g/dl
• Quimioembolização prévia, ablação por radiofrequência ou radiação para o fígado são permitidas desde que o paciente tenha doença mensurável fora da área tratada ou progressão mensurável no local da área tratada
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Indivíduos sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira aceitos clinicamente (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo que oral anticoncepcionais também são usados. Todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem. Mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como amenorréia ≥ 12 meses consecutivos. Nota: as mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, supressão ovariana ou qualquer outro motivo reversível.

Critério de exclusão:

• Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições na triagem não serão elegíveis para admissão no estudo.
• Tratamento prévio com dasatinibe
• Tumores periampulares
• Quimioterapia, dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina) ou aqueles que não se recuperaram para menos ou igual ao grau 1 de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

• O sujeito recebeu radioterapia:

  • para metástase óssea ou cerebral dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo
  • para qualquer outro local(is) dentro de 28 dias da primeira dose do tratamento do estudo
• O indivíduo tem metástases cerebrais ativas ou doença epidural (Nota: indivíduos com metástases cerebrais previamente tratados com radiação cerebral total ou radiocirurgia ou indivíduos com doença epidural previamente tratados com radiação ou cirurgia que são assintomáticos e não requerem tratamento com esteroides por pelo menos 2 semanas antes iniciar o tratamento do estudo são elegíveis. A ressecção neurocirúrgica de metástases cerebrais ou biópsia cerebral é permitida se concluída pelo menos 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo. (Imagens cerebrais de linha de base com tomografia computadorizada ou ressonância magnética com contraste para indivíduos com metástases cerebrais conhecidas são necessárias para confirmar a elegibilidade.)

• O sujeito tem doença intercorrente ou recente significativa e descontrolada, incluindo, mas não se limitando às seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares, incluindo

    • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) Classe III (moderada) ou Classe IV (grave) no momento da triagem
    • Hipertensão não controlada concomitante definida como PA sustentada > 140 mm Hg sistólica, ou > 90 mm Hg diastólica, apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo
    • Síndrome do QT longo congênita diagnosticada ou suspeita

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • Angina de peito instável
      • Arritmias cardíacas clinicamente significativas
      • AVC (incluindo AIT ou outro evento isquêmico)
      • Infarto do miocárdio
      • Evento tromboembólico que requer anticoagulação terapêutica (Nota: indivíduos com filtro venoso (p. filtro de veia cava) não são elegíveis para este estudo)
      • Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes)
      • Intervalo QTc prolongado no eletrocardiograma pré-entrada (> 450 mseg), pode usar a correção de Fridericia e Bazett
      • Hipocalemia ou hipomagnesemia que não é corrigida antes da administração de dasatinibe
      • Os pacientes não devem tomar medicamentos que são geralmente aceitos como tendo risco de causar Torsades de Pointes. Os seguintes devem ser descontinuados pelo menos 7 dias antes de iniciar o dasatinibe para serem elegíveis: quinidina, procainamida, disopiramida, amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida, eritromicinas, claritromicina, clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida, cisaprida, bepridil, droperidol , metadona, arsênico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina

  • Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

    • infecção ativa requerendo tratamento sistêmico dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
    • ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Pacientes com derrames pleurais moderados/graves conhecidos não relacionados à malignidade ou diagnóstico estabelecido de hipertensão arterial pulmonar
• Malignidade concomitante (exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma superficial de células transicionais da bexiga e carcinoma cervical in situ) diagnosticada nos últimos 3 anos ou qualquer malignidade atualmente ativa
• Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• O sujeito recebeu qualquer outro tipo de agente experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O sujeito é incapaz de engolir comprimidos
• Indivíduos que sabidamente são HIV-positivos são excluídos deste estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com dasatinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com dasatinibe. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo.
• Os indivíduos não podem estar recebendo nenhum outro agente do estudo simultaneamente durante este estudo