Sperimentazione di fase II di dasatinib in pazienti con colangiocarcinoma intraepatico avanzato con mutazione dell'isocitrato deidrogenasi (IDH)

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri durante l'esame di screening per poter partecipare allo studio:
• I partecipanti devono avere un colangiocarcinoma intraepatico istologicamente confermato non resecabile o metastatico
• I pazienti devono avere mutazioni IDH1 o IDH2 (qualsiasi mutazione nota) basate sulla piattaforma SNaPshot o altra piattaforma di test molecolare da tessuto archiviato o biopsia fresca (testato in laboratorio certificato CLIA)
• Sono ammessi pazienti con altri tumori delle vie biliari (cancri extraepatici o della cistifellea) con mutazioni IDH1 o IDH2
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 20 mm con tecniche convenzionali o come ≥10 mm con scansione TC spirale. Vedere la sezione 10 per la valutazione della malattia misurabile.
• I partecipanti devono aver ricevuto almeno un precedente regime a base di platino per il colangiocarcinoma avanzato e avere una malattia progressiva o diventare intollerabili al regime
• Età ≥18 anni.
• Aspettativa di vita ≥3 mesi.
• Performance status ECOG 0 o 1 (vedi Appendice A).

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.200/mcL
  • Piastrine ≥75.000/mcL
  • Emoglobina ≥9 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 X limite superiore istituzionale del normale
  • PT/PTT ≤ 1,5 x ULN
  • Creatinina ≤ 1,5 o GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • Albumina sierica ≥2,8 g/dl
• È consentita una precedente chemioembolizzazione, ablazione con radiofrequenza o radiazioni al fegato, purché il paziente abbia una malattia misurabile al di fuori dell'area trattata o una progressione misurabile nel sito dell'area trattata
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se orale vengono utilizzati anche contraccettivi. Tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening. Le donne in età fertile includono donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa. La postmenopausa è definita come amenorrea ≥ 12 mesi consecutivi. Nota: le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, soppressione ovarica o qualsiasi altro motivo reversibile.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni durante lo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio.
• Precedente trattamento con dasatinib
• Tumori periampollari
• Chemioterapia, entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (6 settimane per nitrosouree o mitomicina) o coloro che non si sono ripresi a un grado inferiore o uguale a 1 da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

• Il soggetto ha ricevuto radioterapia:

  • a metastasi ossee o cerebrali entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
  • in qualsiasi altro centro(i) entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha metastasi cerebrali attive o malattia epidurale (Nota: soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattati con radiochirurgia dell'intero cervello o soggetti con malattia epidurale precedentemente trattati con radiazioni o chirurgia che sono asintomatici e non richiedono trattamento steroideo per almeno 2 settimane prima iniziare il trattamento in studio sono ammissibili. La resezione neurochirurgica delle metastasi cerebrali o la biopsia cerebrale è consentita se completata almeno 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. (Per confermare l'idoneità è necessario l'imaging cerebrale di base con scansioni TC o MRI con mezzo di contrasto per soggetti con metastasi cerebrali note).

• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari inclusi

    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): Classe III (moderata) o Classe IV (grave) della New York Heart Association (NYHA) al momento dello screening
    • Ipertensione non controllata concomitante definita come pressione arteriosa sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
    • Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o sospetta

    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

      • Angina pectoris instabile
      • Aritmie cardiache clinicamente significative
      • Ictus (incluso TIA o altro evento ischemico)
      • Infarto miocardico
      • Evento tromboembolico che richiede terapia anticoagulante (Nota: soggetti con filtro venoso (ad es. filtro della vena cava) non sono ammissibili per questo studio)
      • Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta)
      • Intervallo QTc prolungato sull'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 450 msec), può utilizzare la correzione di Fridericia e Bazett
      • Ipokaliemia o ipomagnesemia non corretta prima della somministrazione di dasatinib
      • I pazienti non devono assumere farmaci che sono generalmente accettati per avere un rischio di causare torsioni di punta. I seguenti devono essere interrotti almeno 7 giorni prima di iniziare dasatinib per essere idonei: chinidina, procainamide, disopiramide, amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide, eritromicine, claritromicina, clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, tioridazina, pimozide, cisapride, bepridil, droperidolo , metadone, arsenico, clorochina, domperidone, alofantrina, levometadil, pentamidina, sparfloxacina, lidoflazina

  • Altri disturbi clinicamente significativi come:

    • infezione attiva che richieda un trattamento sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
    • ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
  • Pazienti con versamenti pleurici moderati/gravi noti non correlati a malignità o diagnosi accertata di ipertensione arteriosa polmonare
• Tumore maligno concomitante (diverso da carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma a cellule transizionali superficiali della vescica e carcinoma cervicale in situ) diagnosticato negli ultimi 3 anni o qualsiasi tumore maligno attualmente attivo
• Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il soggetto non è in grado di deglutire le compresse
• Le persone che sono note per essere sieropositive sono escluse da questo studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del potenziale effetto teratogeno o abortivo. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con dasatinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con dasatinib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I soggetti potrebbero non ricevere altri agenti dello studio contemporaneamente durante questo studio