Essai de phase II du dasatinib chez des patients atteints de cholangiocarcinome intrahépatique avancé mutant à l'isocitrate déshydrogénase (IDH)

Critère d'intégration:

• Les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer à l'étude :
• Les participants doivent avoir un cholangiocarcinome intrahépatique non résécable ou métastatique histologiquement confirmé
• Les patients doivent avoir des mutations IDH1 ou IDH2 (toutes mutations connues) basées sur la plate-forme SNaPshot ou une autre plate-forme de test moléculaire provenant de tissus archivés ou d'une biopsie fraîche (testée dans un laboratoire certifié CLIA)
• Les patients atteints d'autres cancers des voies biliaires (cancers extrahépatiques ou de la vésicule biliaire) avec mutations IDH1 ou IDH2 sont autorisés
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec un scanner spiralé. Voir la section 10 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les participants doivent avoir reçu au moins un traitement à base de platine pour un cholangiocarcinome avancé et avoir une maladie évolutive ou devenir intolérable au traitement
• Âge ≥18 ans.
• Espérance de vie ≥3 mois.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1 (voir Annexe A).

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 200/mcL
  • Plaquettes ≥75 000/mcL
  • Hémoglobine ≥9 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
  • PT/PTT ≤ 1,5 x LSN
  • Créatinine ≤ 1,5 ou DFG ≥ 60 mL/min/1,73 m2
  • Albumine sérique ≥2,8 g/dl
• Une chimioembolisation antérieure, une ablation par radiofréquence ou une radiothérapie du foie sont autorisées tant que le patient présente une maladie mesurable en dehors de la zone traitée ou une progression mesurable sur le site de la zone traitée
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les sujets sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière médicalement acceptées (par exemple, préservatif masculin ou féminin) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, même s'ils sont oraux. des contraceptifs sont également utilisés. Tous les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une deuxième méthode de contraception au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer comprennent les femmes qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées. La postménopause est définie comme une aménorrhée ≥ 12 mois consécutifs. Remarque : les femmes en aménorrhée depuis 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, des anti-œstrogènes, une suppression ovarienne ou toute autre raison réversible.

Critère d'exclusion:

• Les participants qui présentent l'une des conditions suivantes lors de la sélection ne seront pas éligibles pour être admis à l'étude.
• Traitement antérieur par dasatinib
• Tumeurs périampullaires
• Chimiothérapie, dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine) ou ceux qui n'ont pas récupéré à un grade inférieur ou égal à 1 d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

• Le sujet a reçu une radiothérapie :

  • à des métastases osseuses ou cérébrales dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
  • à tout autre site dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet a des métastases cérébrales actives ou une maladie péridurale (Remarque : les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traités par radiothérapie ou radiochirurgie du cerveau entier ou les sujets atteints d'une maladie péridurale précédemment traités par radiothérapie ou chirurgie qui sont asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement stéroïdien pendant au moins 2 semaines avant commençant le traitement de l'étude sont éligibles. La résection neurochirurgicale des métastases cérébrales ou la biopsie cérébrale est autorisée si elle est effectuée au moins 3 mois avant le début du traitement de l'étude. (Une imagerie cérébrale de base avec des tomodensitogrammes ou des IRM à contraste amélioré pour les sujets présentant des métastases cérébrales connues est nécessaire pour confirmer l'éligibilité.)

• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires, y compris

    • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : Classe III (modérée) ou Classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage
    • Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une TA soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
    • Syndrome du QT long congénital diagnostiqué ou suspecté

    • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

      • Angine de poitrine instable
      • Arythmies cardiaques cliniquement significatives
      • AVC (y compris AIT ou autre événement ischémique)
      • Infarctus du myocarde
      • Evénement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique (Remarque : sujets porteurs d'un filtre veineux (ex. filtre de veine cave) ne sont pas éligibles pour cette étude)
      • Tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes)
      • Intervalle QTc prolongé sur l'électrocardiogramme pré-entrée (> 450 msec), peut utiliser soit la correction de Fridericia et Bazett
      • Hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigée avant l'administration de dasatinib
      • Les patients ne doivent pas prendre de médicaments généralement reconnus comme présentant un risque de provoquer des torsades de pointes. Les éléments suivants doivent être arrêtés au moins 7 jours avant de commencer le dasatinib pour être éligible : quinidine, procaïnamide, disopyramide, amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide, érythromycines, clarithromycine, chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, thioridazine, pimozide, cisapride, bépridil, dropéridol , méthadone, arsenic, chloroquine, dompéridone, halofantrine, lévométhadyl, pentamidine, sparfloxacine, lidoflazine

  • Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

    • infection active nécessitant un traitement systémique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
    • plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Patients présentant des épanchements pleuraux modérés/sévères connus qui ne sont pas liés à une tumeur maligne ou à un diagnostic établi d'hypertension artérielle pulmonaire
• Malignité concomitante (autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome, un carcinome à cellules transitionnelles superficielles de la vessie et un carcinome cervical in situ) diagnostiquée au cours des 3 dernières années ou toute tumeur maligne actuellement active
• Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Le sujet a reçu tout autre type d'agent expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Le sujet est incapable d'avaler des comprimés
• Les personnes dont on sait qu'elles sont séropositives sont exclues de cette étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par dasatinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par dasatinib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les sujets peuvent ne pas recevoir d'autres agents de l'étude simultanément pendant cette étude