Studie fáze II s dasatinibem u pacientů s pokročilým intrahepatickým cholangiokarcinomem isocitrátdehydrogenázy (IDH)-mutant

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby se mohli zúčastnit studie:
• Účastníci musí mít neresekovatelný nebo metastatický histologicky potvrzený intrahepatální cholangiokarcinom
• Pacienti musí mít mutace IDH1 nebo IDH2 (jakékoli známé mutace) založené na platformě SNaPshot nebo jiné molekulární testovací platformě buď z archivované tkáně nebo čerstvé biopsie (testováno v laboratoři s certifikací CLIA)
• Pacienti s jinými rakovinami žlučových cest (extrahepatální nebo žlučníkové) s mutacemi IDH1 nebo IDH2 jsou povoleni
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥ 20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu. Viz část 10 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Účastníci museli podstoupit alespoň jeden předchozí režim na bázi platiny pro pokročilý cholangiokarcinom a měli progresivní onemocnění nebo se režim stali netolerovatelnými
• Věk ≥18 let.
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (viz Příloha A).

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 200/mcL
  • Krevní destičky ≥75 000/mcl
  • Hemoglobin ≥9 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 2,5 x horní hranice normálu
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 násobek ústavní horní hranice normálu
  • PT/PTT ≤ 1,5 x ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 nebo GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2
  • Sérový albumin ≥2,8 g/dl
• Předchozí chemoembolizace, radiofrekvenční ablace nebo ozařování jater je povoleno, pokud má pacient měřitelné onemocnění mimo léčenou oblast nebo měřitelnou progresi v místě léčené oblasti
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), i když je perorální používají se i antikoncepce. Všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků).
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku zahrnují ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako amenorea ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců. Poznámka: Ženy, které mají amenoreu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, ovariální supresí nebo jakýmkoli jiným reverzibilním důvodem.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie.
• Předchozí léčba dasatinibem
• Periampulární nádory
• Chemoterapie během 4 týdnů před vstupem do studie (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin) nebo ti, kteří se nezotabili na méně než nebo rovný stupeň 1 z nežádoucích příhod způsobených činidly podanými více než 4 týdny dříve.

• Subjekt podstoupil radiační terapii:

  • do kostních nebo mozkových metastáz do 14 dnů od první dávky studijní léčby
  • na jakékoli jiné místo (místa) do 28 dnů od první dávky studijní léčby
• Subjekt má aktivní mozkové metastázy nebo epidurální onemocnění (Poznámka: Subjekty s mozkovými metastázami, které byly dříve léčeny ozářením celého mozku nebo radiochirurgií, nebo subjekty s epidurálním onemocněním dříve léčeným ozařováním nebo chirurgickým zákrokem, které jsou asymptomatické a nevyžadují léčbu steroidy alespoň 2 týdny před zahájení studijní léčby jsou způsobilé. Neurochirurgická resekce mozkových metastáz nebo biopsie mozku jsou povoleny, pokud jsou dokončeny alespoň 3 měsíce před zahájením studijní léčby. (K potvrzení způsobilosti je vyžadováno základní zobrazení mozku pomocí CT nebo MRI s kontrastem u subjektů se známými mozkovými metastázami.)

• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy včetně

    • Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (těžká) v době screeningu
    • Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý TK > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby
    • Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu

    • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

      • Nestabilní angina pectoris
      • Klinicky významné srdeční arytmie
      • Cévní mozková příhoda (včetně TIA nebo jiné ischemické příhody)
      • Infarkt myokardu
      • Tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (Poznámka: jedinci s žilním filtrem (např. filtr vena cava) nejsou způsobilí pro tuto studii)
      • Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes)
      • Prodloužený QTc interval na předvstupním elektrokardiogramu (> 450 msec), může použít buď Fridericii nebo Bazettovu korekci
      • Hypokalémie nebo hypomagnezémie, která není upravena před podáním dasatinibu
      • Pacienti by neměli užívat léky, u kterých se obecně uznává, že mohou způsobit Torsades de Pointes. Následující přípravky musí být vysazeny nejméně 7 dní před zahájením léčby dasatinibem, aby byly způsobilé: chinidin, prokainamid, disopyramid, amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid, erythromyciny, klarithromycin, chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, thioridazin, pimozdil, droperidazin, pimozdil , metadon, arsen, chlorochin, domperidon, halofantrin, levomethadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin

  • Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

    • aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 28 dnů před první dávkou hodnocené léčby
    • závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
  • Pacienti se známými středně těžkými/těžkými pleurálními výpotky, které nesouvisejí s malignitou nebo se stanovenou diagnózou plicní arteriální hypertenze
• Souběžná malignita (jiná než adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže, povrchový karcinom z přechodných buněk močového měchýře a karcinom děložního čípku in situ) diagnostikovaná během posledních 3 let nebo jakákoliv aktuálně aktivní malignita
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Subjekt dostal jakýkoli jiný typ zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt není schopen polykat tablety
• Jedinci, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, jsou z této studie vyloučeni.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky dasatinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena dasatinibem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Subjekty nesmí během této studie současně dostávat žádné další studijní látky