欧洲塞来昔布治疗原发性乳腺癌的试验 (REACT)

人们早就认识到慢性免疫激活与癌症之间存在关联，但这一观察结果背后的机制尚不完全清楚。 炎症过程可能为恶性疾病的发展提供环境，炎症反应介质如环氧合酶发挥重要作用并为治疗干预提供靶点。

前列腺素 (PG) 是通过磷脂酶 A2 和环加氧酶的作用从磷脂合成的。 环加氧酶 (COX) -1 与 COX-2 的不同之处在于后者是可诱导的，其表达受多种癌基因和生长因子的诱导。 塞来昔布是一种选择性 COX-2 抑制剂，不会引起 COX-1 抑制作用，即胃肠道溃疡。

该过程中的关键调控步骤是通过 COX 将脂肪酸酶促转化为 PGG2 和 PGH2。 PGH2 随后通过特定 PG 合酶的活性转化为几种结构相关的 PG 之一，包括 PGE2、PGD2、PGF2 和血栓素 A2 (TxA2)。 PGs在各个器官系统中均具有重要功能，调节免疫、维持血管完整性和骨代谢等多种生理功能。 COX-2 在大多数组织中通常不表达，但在特定的病理生理条件下由多种生长因子和促炎细胞因子诱导。 COX-2 的表达在用癌基因 v-src 转化或用佛波醇酯处理的细胞中被高度诱导。

几项研究表明，非甾体抗炎药 (NSAID) 的消耗与降低的乳腺癌风险之间存在关联。

一段时间前，通过发现乳腺肿瘤中 PG 生成升高，提示乳腺癌中 COX 表达升高。

有药理学和遗传学证据表明，NSAIDs 抗癌特性的重要组成部分是由于它们抑制 COX-2 酶的能力。

这项 III 期随机研究评估了 Cox-2 抑制剂塞来昔布作为原发性乳腺癌手术和化疗后维持治疗对无病生存期和总生存期的影响。

本研究将从英国和德国的多个地点招募 2590 名患有原发性乳腺癌的女性。

在随机化之前，所有患者都应完成至少 4 个周期的（新）辅助化疗。 满足所有研究资格标准的患者将被告知并同意参加研究。 然后，当地研究人员将联系 ICCG 随机化中心，通过传真或电话对患者进行随机化。

1. 评估需要预先随机化

   • 完整的病史和体格检查（随机分组前 4 周内）
   • 血液学（Hb、WBC 或 ANC、血小板）和生物化学 [血清胆红素、肌酐、碱性磷酸酶]（随机化前 4 周内）
   • 乳房 X 光检查、胸部 X 光检查、肝脏超声检查、骨扫描（在诊断乳腺癌前最多 00 个月）。 如果出现临床症状，则必须在通过适当调查进行随机化之前排除转移性疾病
   • 在格拉斯哥皇家医院（由 ICCG 管理的地点）和法兰克福的 Studienzentrale（由 GBG 管理的地点）的中央肿瘤库收集组织块

2. 治疗

   治疗必须在随机分组后的 14 个工作日内和最后一个辅助化疗周期第 1 天后的 12 周内开始。 应根据当地政策进行放疗（允许同时进行试验治疗和放疗）。 患者将按 2:1（有利于塞来昔布）随机分配接受：

   两粒安慰剂胶囊，每日两次，随餐服用或两粒塞来昔布 200 毫克胶囊，每日两次（每天 800 毫克），随餐服用 塞来昔布/安慰剂治疗的持续时间为 2 年。 此外，所有绝经后 ER + 和/或 PgR + 绝经后患者将接受为期 5 年的依西美坦（每天 25 毫克）。 治疗的开始将与开始塞来昔布或安慰剂同时进行。

3. 常规随访 在试验过程中，所有患者将在第一年每 3​​ 个月随访一次，在第 2 年和第 3 年每 6 个月随访一次，从第 4 年开始每年随访一次。

   跟进评估

   • 临床检查和病史
   • 血液学和生物化学
   • 转移筛查 - 额外的测试/调查（例如 如果有临床指征，则由研究者酌情决定是否进行骨/肝扫描等）。
   • 严重不良事件
4. 复发后跟进 任何复发都需要停止治疗，患者应按照上文 (c) 节所述进行最少的检查。

复发分为同侧乳房或腋窝淋巴结复发[局部区域]远处复发（包括锁骨上淋巴结）[远处]和对侧乳房疾病（恶性）[第二原发]。 如果肿瘤复发，应填写相关的复发表格并在 4 周内通知试验办公室。

所有患者都将接受长期随访，无论他们是否过早退出治疗。