Europeisk Celecoxib-prövning vid primär bröstcancer (REACT)

Det har länge varit känt att det finns ett samband mellan kronisk immunaktivering och cancer men mekanismerna bakom denna observation är inte helt klarlagda. Den inflammatoriska processen kan ge en miljö för utveckling av malign sjukdom, med mediatorer av inflammatoriskt svar såsom cyklo-oxygenaser som spelar en viktig roll och utgör ett mål för terapeutisk intervention.

Prostaglandiner (PGs) syntetiseras från fosfolipider genom inverkan av fosfolipas A2 och cyklooxygenaser. Cyklo-oxygenas (COX) -1 skiljer sig från COX-2 genom att det senare är inducerbart och dess uttryck induceras av ett stort antal onkogener och tillväxtfaktorer. Celecoxib är en selektiv COX-2-hämmare som inte orsakar effekterna av COX-1-hämning, nämligen gastrointestinala sårbildningar.

Det viktigaste regleringssteget i denna process är den enzymatiska omvandlingen av fettsyror till PGG2 och PGH2 av COX. PGH2 omvandlas därefter till en av flera strukturellt besläktade PG, inklusive PGE2, PGD2, PGF2 och tromboxan A2 (TxA2), genom aktiviteten av specifika PG-syntaser. PGs har viktiga funktioner i varje organsystem och reglerar en mängd olika fysiologiska funktioner såsom immunitet, underhåll av vaskulär integritet och benmetabolism. COX-2 uttrycks normalt inte i de flesta vävnader, men induceras av ett brett spektrum av tillväxtfaktorer och pro-inflammatoriska cytokiner under specifika patofysiologiska tillstånd. Uttrycket av COX-2 är starkt inducerat i celler transformerade med onkogenen v-src eller behandlade med forbolestrar.

Flera studier har föreslagit ett samband mellan konsumtion av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) och minskad risk för bröstcancer.

Förhöjt COX-uttryck i bröstcancer antyddes för en tid sedan av upptäckten av förhöjd PG-produktion i brösttumörer.

Det finns farmakologiska och genetiska bevis som indikerar att en betydande komponent av anticanceregenskaperna hos NSAID beror på deras förmåga att hämma COX-2-enzymet.

Denna randomiserade fas III-studie bedömer effekten på sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad av Cox-2-hämmaren Celecoxib som underhållsbehandling efter operation och kemoterapi vid behandling av primär bröstcancer.

2590 kvinnor med primär bröstcancer kommer att rekryteras i denna studie från flera platser i Storbritannien och Tyskland.

Före randomisering bör alla patienter ha genomfört minst 4 cykler av (neo) adjuvant kemoterapi. Patienter som uppfyller alla behörighetskriterier för studien kommer att informeras och samtyckas till att gå med i studien. Den lokala utredaren kommer sedan att kontakta ICCG:s randomiseringscenter för att randomisera patienten via fax eller telefon.

1. Bedömningar krävde förrandomisering

   • Fullständig historia och fysisk undersökning (inom 4 veckor före randomisering)
   • Hematologi (Hb, WBC eller ANC, trombocyter) & biokemi [serumbilirubin, kreatinin, alkaliskt fosfatas] (inom 4 veckor före randomisering)
   • Mammogram, lungröntgen, leverultraljud, benskanning (högst 00 månader före diagnos av bröstcancer). Vid kliniska symtom måste metastaserande sjukdom uteslutas före randomisering genom lämpliga undersökningar
   • Samling av vävnadsblock för de centrala tumörbankerna vid Glasgow Royal Infirmary (för platser som förvaltas av ICCG) land Studienzentrale i Frankfurt (för platser som hanteras av GBG)

2. Behandling

   Behandlingen måste påbörjas inom 14 arbetsdagar efter randomisering och inom 12 veckor från dag 1 efter den sista cykeln av adjuvant kemoterapi. Strålbehandling bör ges enligt lokal policy (samtidig försöksbehandling och strålbehandling är tillåten). Patienterna kommer att randomiseras 2:1 (till förmån för celecoxib) för att få:

   Två placebokapslar två gånger dagligen med mat eller två Celecoxib 200 mg kapslar två gånger dagligen (800 mg per dag) med mat. Behandlingen med celecoxib/placebo är 2 år. Dessutom kommer alla postmenopausala ER+ och/eller PgR+ postmenopausala patienter att få exemestan (25 mg dagligen) i 5 år. Behandlingsstarten kommer att ske samtidigt som celecoxib eller placebo påbörjas.

3. Rutinmässiga uppföljningsbesök Under studiens gång kommer alla patienter att följas upp var 3:e månad under det första året, var 6:e ​​månad under !år 2 och 3 och årligen från år 4 och framåt.

   Följ upp bedömningar

   • Klinisk undersökning och historia
   • Hematologi & biokemi
   • Metastatisk screening - ytterligare tester/undersökningar (t.ex. Ben/lever scan etc) är efter utredarens gottfinnande om det är kliniskt indicerat.
   • Allvarliga negativa händelser
4. Uppföljning vid återfall Varje återfall kräver att behandlingen avbryts och patienterna bör få de minsta tester som beskrivs i avsnitt (c) ovan.

Återfall kategoriseras som ipsilateralt bröst- eller axillärt nodalt återfall [lokoregionalt] avlägset återfall (inklusive supraklavikulära noder) [avlägset] och kontralateral bröstsjukdom (malign) [2:a primär]. I händelse av återfall av tumör ska relevant återfallsformulär fyllas i och prövningskontoret meddelas inom 4 veckor.

Alla patienter kommer att följas upp långsiktigt oavsett om de har tagits ut från behandlingen i förtid.