Eurooppalainen selekoksibitutkimus primaarisessa rintasyövässä (REACT)

Pitkään on tiedetty, että kroonisen immuuniaktivaation ja syövän välillä on yhteys, mutta tämän havainnon taustalla olevia mekanismeja ei täysin ymmärretä. Tulehdusprosessi voi tarjota ympäristön pahanlaatuisen taudin kehittymiselle, jolloin tulehdusvasteen välittäjät, kuten syklo-oksigenaasit, ovat tärkeässä roolissa ja tarjoavat kohteen terapeuttiselle interventiolle.

Prostaglandiinit (PG:t) syntetisoidaan fosfolipideistä fosfolipaasi A2:n ja syklo-oksigenaasien vaikutuksesta. Syklo-oksigenaasi (COX) -1 eroaa COX-2:sta siinä, että jälkimmäinen on indusoitavissa ja sen ilmentymisen indusoi suuri joukko onkogeenejä ja kasvutekijöitä. Selekoksibi on selektiivinen COX-2:n estäjä, joka ei aiheuta COX-1:n eston vaikutuksia, nimittäin maha-suolikanavan haavaumia.

Keskeinen säätelyvaihe tässä prosessissa on COX:n aiheuttama rasvahappojen entsymaattinen muuntaminen PGG2:ksi ja PGH2:ksi. PGH2 muunnetaan myöhemmin yhdeksi useista rakenteellisesti samankaltaisista PG:istä, mukaan lukien PGE2, PGD2, PGF2 ja tromboksaani A2 (TxA2), spesifisten PG-syntaasien vaikutuksesta. PG:illä on tärkeitä tehtäviä jokaisessa elinjärjestelmässä ja ne säätelevät erilaisia ​​fysiologisia toimintoja, kuten immuniteettia, verisuonten eheyden ylläpitoa ja luun aineenvaihduntaa. COX-2 ei normaalisti ilmenty useimmissa kudoksissa, mutta sen indusoi laaja kirjo kasvutekijöitä ja tulehdusta edistäviä sytokiineja spesifisissä patofysiologisissa olosuhteissa. COX-2:n ilmentyminen indusoituu voimakkaasti soluissa, jotka on transformoitu onkogeenillä v-src tai käsitelty forboliestereillä.

Useat tutkimukset ovat ehdottaneet yhteyttä ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) kulutuksen ja rintasyövän riskin vähenemisen välillä.

Kohonnutta COX-ilmentymistä rintasyövässä ehdotettiin jokin aika sitten, kun havaittiin kohonnut PG-tuotanto rintakasvaimissa.

On olemassa farmakologisia ja geneettisiä todisteita, jotka osoittavat, että merkittävä osa tulehduskipulääkkeiden syövänvastaisista vaikutuksista johtuu niiden kyvystä estää COX-2-entsyymiä.

Tämä vaiheen III satunnaistettu tutkimus arvioi Cox-2-estäjän selekoksibin vaikutusta taudista vapaaseen eloonjäämiseen ja kokonaiseloonjäämiseen primaarisen rintasyövän hoidossa leikkauksen ja kemoterapian jälkeisenä ylläpitohoitona.

Tähän tutkimukseen otetaan mukaan 2590 primaarista rintasyöpää sairastavaa naista useista paikoista Iso-Britanniasta ja Saksasta.

Ennen satunnaistamista kaikkien potilaiden tulee olla suorittaneet vähintään 4 (neo)adjuvanttikemoterapiasykliä. Potilaille, jotka täyttävät kaikki kelpoisuuskriteerit tutkimukseen, tiedotetaan ja he suostuvat tutkimukseen. Paikallinen tutkija ottaa sitten yhteyttä ICCG:n satunnaistuskeskukseen potilaan satunnaistamiseksi faksilla tai puhelimitse.

1. Arvioinnit vaativat ennalta satunnaistamisen

   • Täydellinen historia ja fyysinen tutkimus (4 viikon sisällä ennen satunnaistamista)
   • Hematologia (Hb, WBC tai ANC, verihiutaleet) ja biokemia [seerumin bilirubiini, kreatiniini, alkalinen fosfataasi] (4 viikon sisällä ennen satunnaistamista)
   • Mammografia, rintakehän röntgen, maksan ultraääni, luukuvaus (enintään 00 kuukautta ennen rintasyövän diagnoosia). Kliinisissä oireissa metastaattinen sairaus on suljettava pois ennen satunnaistamista asianmukaisilla tutkimuksilla
   • Kudoslohkojen kokoelma keskuskasvainpankkeja varten Glasgow Royal Infirmaryssa (ICCG:n hallinnoimille laitoksille) Studienzentrale Frankfurtissa (GBG:n hallinnoimille laitoksille)

2. Hoito

   Hoito on aloitettava 14 työpäivän kuluessa satunnaistamisen jälkeen ja 12 viikon kuluessa viimeisen adjuvanttikemoterapiasyklin päivästä 1. Sädehoitoa tulee antaa paikallisten ohjeiden mukaisesti (samanaikainen koehoito ja sädehoito ovat sallittuja). Potilaat satunnaistetaan 2:1 (selekoksibin hyväksi) saamaan:

   Kaksi plasebokapselia kahdesti vuorokaudessa ruoan kanssa tai kaksi Celecoxib 200 mg -kapselia kahdesti vuorokaudessa (800 mg päivässä) ruoan kanssa Selekoksibi/plasebo-hoidon kesto on 2 vuotta. Lisäksi kaikki postmenopausaaliset ER+- ja/tai PgR+-potilaat postmenopausaalisilla potilailla saavat eksemestaania (25 mg päivässä) 5 vuoden ajan. Hoito aloitetaan samaan aikaan kuin selekoksibi tai lumelääke.

3. Rutiininomaiset seurantakäynnit Tutkimuksen aikana kaikkia potilaita seurataan 3 kuukauden välein ensimmäisenä vuonna, 6 kuukauden välein vuosina 2 ja 3 ja vuosittain vuodesta 4 eteenpäin.

   Seurantaarvioinnit

   • Kliininen tutkimus ja historia
   • Hematologia ja biokemia
   • Metastaattinen seulonta - lisätestit/tutkimukset (esim. Luun/maksakuvaus jne.) ovat tutkijan harkinnan mukaan, jos se on kliinisesti aiheellista.
   • Vakavat haittatapahtumat
4. Seuranta uusiutumisen yhteydessä Jokainen uusiutuminen edellyttää hoidon lopettamista ja potilaiden vähimmäistestien suorittamista edellä kohdassa (c) kuvatulla tavalla.

Relapsi luokitellaan ipsilateraaliseksi rintojen tai kainalosolmukkeen relapsiksi [paikallinen] kaukainen uusiutuminen (mukaan lukien supraklavikulaariset solmut) [kaukainen] ja kontralateraalinen rintasairaus (pahanlaatuinen) [2. ensisijainen]. Jos tuumori uusiutuu, asiaankuuluva uusiutumislomake tulee täyttää ja tutkimustoimistolle ilmoittaa 4 viikon kuluessa.

Kaikkia potilaita seurataan pitkällä aikavälillä riippumatta siitä, onko hoito lopetettu ennenaikaisesti.