Europäische Celecoxib-Studie bei primärem Brustkrebs (REACT)

Es ist seit langem bekannt, dass es einen Zusammenhang zwischen chronischer Immunaktivierung und Krebs gibt, aber die Mechanismen hinter dieser Beobachtung sind noch nicht vollständig verstanden. Der Entzündungsprozess kann eine Umgebung für die Entwicklung einer malignen Erkrankung bereitstellen, wobei Mediatoren der Entzündungsreaktion, wie etwa die Cyclooxygenasen, eine wichtige Rolle spielen und ein Ziel für therapeutische Eingriffe bereitstellen.

Prostaglandine (PGs) werden aus Phospholipiden durch die Wirkung von Phospholipase A2 und Cyclooxygenasen synthetisiert. Cyclooxygenase (COX)-1 unterscheidet sich von COX-2 dadurch, dass letztere induzierbar ist und ihre Expression durch eine große Auswahl an Onkogenen und Wachstumsfaktoren induziert wird. Celecoxib ist ein selektiver COX-2-Hemmer, der nicht die Wirkungen der COX-1-Hemmung verursacht, nämlich gastrointestinale Ulzerationen.

Der wichtigste regulatorische Schritt in diesem Prozess ist die enzymatische Umwandlung von Fettsäuren in PGG2 und PGH2 durch COX. PGH2 wird anschließend durch die Aktivität spezifischer PG-Synthasen in eines von mehreren strukturell verwandten PGs umgewandelt, einschließlich PGE2, PGD2, PGF2 und Thromboxan A2 (TxA2). PGs haben wichtige Funktionen in jedem Organsystem und regulieren eine Vielzahl physiologischer Funktionen wie Immunität, Aufrechterhaltung der Gefäßintegrität und Knochenstoffwechsel. COX-2 wird normalerweise nicht in den meisten Geweben exprimiert, wird aber durch ein breites Spektrum an Wachstumsfaktoren und entzündungsfördernden Zytokinen unter bestimmten pathophysiologischen Bedingungen induziert. Die Expression von COX-2 wird in Zellen stark induziert, die mit dem Onkogen v-src transformiert oder mit Phorbolestern behandelt wurden.

Mehrere Studien haben einen Zusammenhang zwischen dem Konsum nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente (NSAID) und einem verringerten Brustkrebsrisiko nahegelegt.

Eine erhöhte COX-Expression bei Brustkrebs wurde vor einiger Zeit durch den Befund einer erhöhten PG-Produktion in Brusttumoren nahegelegt.

Es gibt pharmakologische und genetische Beweise dafür, dass ein wesentlicher Bestandteil der krebsbekämpfenden Wirkung von NSAIDs auf ihrer Fähigkeit beruht, das COX-2-Enzym zu hemmen.

Diese randomisierte Phase-III-Studie untersucht die Auswirkungen des Cox-2-Inhibitors Celecoxib auf das krankheitsfreie Überleben und das Gesamtüberleben als Erhaltungstherapie nach Operation und Chemotherapie bei der Behandlung von primärem Brustkrebs.

2590 Frauen mit primärem Brustkrebs werden an mehreren Standorten in Großbritannien und Deutschland für diese Studie rekrutiert.

Vor der Randomisierung sollten alle Patienten mindestens 4 Zyklen einer (neo-)adjuvanten Chemotherapie abgeschlossen haben. Patienten, die alle Zulassungskriterien für die Studie erfüllen, werden informiert und stimmen der Teilnahme an der Studie zu. Der örtliche Ermittler kontaktiert dann das ICCG-Randomisierungszentrum, um den Patienten per Fax oder Telefon zu randomisieren.

1. Bewertungen erforderten eine Vor-Randomisierung

   • Vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung (innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung)
   • Hämatologie (Hb, WBC oder ANC, Blutplättchen) & Biochemie [Serumbilirubin, Kreatinin, alkalische Phosphatase] (innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung)
   • Mammographie, Röntgen-Thorax, Leber-Ultraschall, Knochenscan (maximal 00 Monate vor der Diagnose von Brustkrebs). Bei klinischen Symptomen muss eine Metastasierung vor der Randomisierung durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen werden
   • Sammlung von Gewebeblöcken für die zentralen Tumorbanken der Glasgow Royal Infirmary (für von der ICCG verwaltete Standorte) und der Studienzentrale in Frankfurt (für von der GBG verwaltete Standorte)

2. Behandlung

   Die Behandlung muss innerhalb von 14 Arbeitstagen nach der Randomisierung und innerhalb von 12 Wochen nach Tag 1 des letzten Zyklus der adjuvanten Chemotherapie beginnen. Die Strahlentherapie sollte gemäß den örtlichen Richtlinien durchgeführt werden (eine gleichzeitige Versuchsbehandlung und Strahlentherapie ist zulässig). Die Patienten werden im Verhältnis 2:1 (zugunsten von Celecoxib) randomisiert und erhalten:

   Zweimal täglich zwei Kapseln Placebo zu einer Mahlzeit oder zweimal täglich zwei Kapseln Celecoxib 200 mg (800 mg pro Tag) zu einer Mahlzeit Die Dauer der Celecoxib/Placebo-Behandlung beträgt 2 Jahre. Zusätzlich erhalten alle postmenopausalen ER+ und/oder PgR+ postmenopausalen Patientinnen Exemestan (25 mg täglich) für 5 Jahre. Der Beginn der Behandlung erfolgt gleichzeitig mit dem Beginn von Celecoxib oder Placebo.

3. Routinemäßige Nachsorgeuntersuchungen Im Verlauf der Studie werden alle Patienten im ersten Jahr alle 3 Monate, in den Jahren 2 und 3 alle 6 Monate und ab dem 4. Jahr jährlich nachuntersucht.

   Follow-up-Bewertungen

   • Klinische Untersuchung und Anamnese
   • Hämatologie & Biochemie
   • Metastasierungsscreening – zusätzliche Tests/Untersuchungen (z. Knochen-/Leberscan usw.) liegen im Ermessen des Prüfarztes, wenn dies klinisch indiziert ist.
   • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
4. Nachsorge bei Rückfall Jeder Rückfall erfordert das Absetzen der Behandlung und bei den Patienten sollten die in Abschnitt (c) oben beschriebenen Mindesttests durchgeführt werden.

Ein Rezidiv wird kategorisiert als ipsilateraler Brust- oder Achselknotenrezidiv [loco regional] Fernrezidiv (einschließlich Supraklavikularknoten) [entfernt] und kontralaterale Brusterkrankung (bösartig) [2. Primär]. Im Falle eines Tumorrezidivs sollte das entsprechende Rezidivformular ausgefüllt und das Studienbüro innerhalb von 4 Wochen benachrichtigt werden.

Alle Patienten werden langfristig nachverfolgt, unabhängig davon, ob sie vorzeitig von der Behandlung abgesetzt wurden.