Ensaio europeu de celecoxibe em câncer de mama primário (REACT)

Há muito se reconhece que existe uma associação entre a ativação imune crônica e o câncer, mas os mecanismos por trás dessa observação não são totalmente compreendidos. O processo inflamatório pode fornecer um ambiente para o desenvolvimento de doença maligna, com mediadores da resposta inflamatória, como as ciclo-oxigenases, desempenhando um papel importante e fornecendo um alvo para intervenção terapêutica.

As prostaglandinas (PGs) são sintetizadas a partir de fosfolipídios pela ação da fosfolipase A2 e ciclo-oxigenases. A ciclo-oxigenase (COX) -1 difere da COX-2 porque esta última é induzível e sua expressão é induzida por uma grande variedade de oncogenes e fatores de crescimento. O celecoxib é um inibidor seletivo da COX-2 que não causa os efeitos da inibição da COX-1, nomeadamente ulceração gastrointestinal.

A etapa regulatória chave neste processo é a conversão enzimática de ácidos graxos em PGG2 e PGH2 pela COX. A PGH2 é subsequentemente convertida em uma das várias PGs estruturalmente relacionadas, incluindo PGE2, PGD2, PGF2 e tromboxano A2 (TxA2), pela atividade de PG sintases específicas. As PGs têm funções importantes em todos os sistemas orgânicos e regulam uma variedade de funções fisiológicas, como imunidade, manutenção da integridade vascular e metabolismo ósseo. A COX-2 normalmente não é expressa na maioria dos tecidos, mas é induzida por um amplo espectro de fatores de crescimento e citocinas pró-inflamatórias em condições fisiopatológicas específicas. A expressão de COX-2 é altamente induzida em células transformadas com o oncogene v-src ou tratadas com ésteres de forbol.

Vários estudos sugeriram uma associação entre o consumo de anti-inflamatórios não esteróides (AINE) e a diminuição do risco de câncer de mama.

A expressão elevada de COX no câncer de mama foi sugerida há algum tempo pelo achado de produção elevada de PG em tumores de mama.

Existem evidências farmacológicas e genéticas que indicam que um componente significativo da propriedade anticancerígena dos AINEs se deve à sua capacidade de inibir a enzima COX-2.

Este estudo randomizado de fase III avalia o impacto na sobrevida livre de doença e na sobrevida global do inibidor de Cox-2 Celecoxib como terapia de manutenção após cirurgia e quimioterapia no tratamento de câncer de mama primário.

2.590 mulheres com câncer de mama primário serão recrutadas neste estudo de vários locais no Reino Unido e na Alemanha.

Antes da randomização, todos os pacientes deveriam ter completado pelo menos 4 ciclos de quimioterapia (neo) adjuvante. Os pacientes que satisfizerem todos os critérios de elegibilidade para o estudo serão informados e consentidos em participar do estudo. O Investigador Local entrará em contato com o centro de randomização do ICCG para randomizar o paciente por fax ou telefone.

1. Avaliações necessárias pré-randomização

   • Histórico completo e exame físico (dentro de 4 semanas antes da randomização)
   • Hematologia (Hb, WBC ou ANC, plaquetas) & Bioquímica [bilirrubina sérica, creatinina, fosfatase alcalina] (dentro de 4 semanas antes da randomização)
   • Mamografia, Raio X de tórax, ultrassonografia hepática, cintilografia óssea (no máximo 00 meses antes do diagnóstico de câncer de mama). Em caso de sintomas clínicos, a doença metastática deve ser excluída antes da randomização pelas investigações apropriadas
   • Coleta de blocos de tecido para os bancos centrais de tumores em Glasgow Royal Infirmary (para locais administrados pelo ICCG) e Studienzentrale em Frankfurt (para locais administrados pelo GBG)

2. Tratamento

   O tratamento deve começar dentro de 14 dias úteis após a randomização e dentro de 12 semanas a partir do dia 1 do último ciclo de quimioterapia adjuvante. A radioterapia deve ser administrada de acordo com a política local (tratamento experimental concomitante e radioterapia são permitidos). Os pacientes serão randomizados 2: 1 (a favor do celecoxibe) para receber:

   Duas cápsulas de placebo duas vezes ao dia com alimentos ou duas cápsulas de celecoxibe 200 mg duas vezes ao dia (800 mg por dia) com alimentos A duração do tratamento com celecoxibe/placebo é de 2 anos. Além disso, todos os pacientes pós-menopáusicos ER + e/ou PgR+ receberão exemestano (25mg diários) por 5 anos. O início do tratamento será concomitante ao início do celecoxibe ou placebo.

3. Visitas de acompanhamento de rotina Durante o estudo, todos os pacientes serão acompanhados a cada 3 meses no primeiro ano, a cada 6 meses nos 2º e 3º anos e anualmente a partir do 4º ano.

   Avaliações de acompanhamento

   • Exame clínico e história
   • Hematologia e bioquímica
   • Tela metastática - testes/investigações adicionais (ex. Cintilografia óssea/hepática, etc.) ficam a critério dos investigadores, se clinicamente indicado.
   • Eventos Adversos Graves
4. Acompanhamento após recaída Qualquer recaída requer a interrupção do tratamento e os pacientes devem realizar os testes mínimos descritos na seção (c) acima.

A recidiva é categorizada como mama ipsilateral ou recidiva nodal axilar [loco regional] recidiva distante (incluindo linfonodos supraclaviculares) [distante] e doença da mama contralateral (maligna) [2ª primária]. No caso de recorrência do tumor, o formulário de recorrência relevante deve ser preenchido e o escritório de testes notificado dentro de 4 semanas.

Todos os pacientes serão acompanhados a longo prazo, independentemente de terem sido retirados do tratamento prematuramente.