European Celecoxib Trial u primární rakoviny prsu (REACT)

Dlouho se uznává, že existuje souvislost mezi chronickou imunitní aktivací a rakovinou, ale mechanismy za tímto pozorováním nejsou plně pochopeny. Zánětlivý proces může poskytnout prostředí pro rozvoj maligního onemocnění, přičemž důležitou roli hrají mediátory zánětlivé reakce, jako jsou cyklooxygenázy, které poskytují cíl pro terapeutickou intervenci.

Prostaglandiny (PG) jsou syntetizovány z fosfolipidů působením fosfolipázy A2 a cyklooxygenáz. Cyklo-oxygenáza (COX) -1 se liší od COX-2 tím, že COX-2 je indukovatelná a její exprese je indukována velkým rozsahem onkogenů a růstových faktorů. Celecoxib je selektivní inhibitor COX-2, který nezpůsobuje účinky inhibice COX-1, jmenovitě gastrointestinální ulceraci.

Klíčovým regulačním krokem v tomto procesu je enzymatická konverze mastných kyselin na PGG2 a PGH2 pomocí COX. PGH2 je následně konvertován na jeden z několika strukturně příbuzných PG včetně PGE2, PGD2, PGF2 a tromboxanu A2 (TxA2), aktivitou specifických PG syntáz. PG mají důležité funkce v každém orgánovém systému a regulují řadu fyziologických funkcí, jako je imunita, udržování vaskulární integrity a metabolismus kostí. COX-2 není normálně exprimován ve většině tkání, ale je indukován širokým spektrem růstových faktorů a prozánětlivých cytokinů ve specifických patofyziologických stavech. Exprese COX-2 je vysoce indukována v buňkách transformovaných onkogenem v-src nebo ošetřených forbolovými estery.

Několik studií naznačuje souvislost mezi spotřebou nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) a snížením rizika rakoviny prsu.

Zvýšená exprese COX u karcinomu prsu byla před časem naznačena nálezem zvýšené produkce PG u nádorů prsu.

Existují farmakologické a genetické důkazy, které naznačují, že významná složka protirakovinných vlastností NSAID je způsobena jejich schopností inhibovat enzym COX-2.

Tato randomizovaná studie fáze III hodnotí dopad na přežití bez onemocnění a celkové přežití inhibitoru Cox-2 Celecoxib jako udržovací terapie po operaci a chemoterapii při léčbě primárního karcinomu prsu.

Do této studie bude zahrnuto 2590 žen s primární rakovinou prsu z několika míst ve Spojeném království a Německu.

Před randomizací by všichni pacienti měli absolvovat alespoň 4 cykly (neo) adjuvantní chemoterapie. Pacienti, kteří splňují všechna kritéria způsobilosti pro studii, budou informováni a budou souhlasit se zapojením do studie. Místní vyšetřovatel se poté spojí s randomizačním centrem ICCG, aby pacienta randomizoval faxem nebo telefonicky.

1. Hodnocení vyžadovalo předrandomizaci

   • Kompletní anamnéza a fyzikální vyšetření (do 4 týdnů před randomizací)
   • Hematologie (Hb, WBC nebo ANC, krevní destičky) a biochemie [sérový bilirubin, kreatinin, alkalická fosfatáza] (do 4 týdnů před randomizací)
   • Mamograf, rentgen hrudníku, ultrazvuk jater, sken kostí (maximálně 00 měsíců před diagnózou rakoviny prsu). V případě klinických příznaků musí být před randomizací příslušnými vyšetřeními vyloučeno metastatické onemocnění
   • Sběr tkáňových bloků pro centrální banky nádorů v Glasgow Royal Infirmary (pro místa spravovaná ICCG) pozemků Studienzentrale ve Frankfurtu (pro místa spravovaná GBG)

2. Léčba

   Léčba musí začít do 14 pracovních dnů po randomizaci a do 12 týdnů ode dne 1 posledního cyklu adjuvantní chemoterapie. Radioterapie by měla být podávána v souladu s místní politikou (současná zkušební léčba a radioterapie je povolena). Pacienti budou randomizováni v poměru 2:1 (ve prospěch celekoxibu), aby dostávali:

   Dvě tobolky placeba dvakrát denně s jídlem nebo dvě tobolky celekoxibu 200 mg dvakrát denně (800 mg denně) s jídlem Délka léčby celekoxibem/placebem je 2 roky. Navíc všechny postmenopauzální ER+ a/nebo PgR+ postmenopauzální pacientky budou dostávat exemestan (25 mg denně) po dobu 5 let. Zahájení léčby bude ve stejnou dobu jako zahájení léčby celekoxibem nebo placebem.

3. Rutinní kontrolní návštěvy V průběhu studie budou všichni pacienti sledováni každé 3 měsíce v prvním roce, každých 6 měsíců ve 2. a 3. roce a každoročně od 4. roku dále.

   Následná hodnocení

   • Klinické vyšetření a anamnéza
   • Hematologie a biochemie
   • Metastatický screening – další testy/vyšetření (např. Sken kostí/jater atd.) jsou na uvážení zkoušejícího, pokud je to klinicky indikováno.
   • Závažné nežádoucí příhody
4. Sledování po relapsu Jakýkoli relaps vyžaduje zastavení léčby a pacienti by měli mít provedeny minimální testy popsané v části (c) výše.

Relaps je kategorizován jako ipsilaterální relaps prsu nebo axilárních uzlin [lokoregionální] vzdálený relaps (včetně supraklavikulárních uzlin) [vzdálené] a kontralaterální onemocnění prsu (maligní) [2. primář]. V případě recidivy nádoru by měl být vyplněn příslušný formulář pro recidivu a do 4 týdnů by měl být informován úřad pro hodnocení.

Všichni pacienti budou dlouhodobě sledováni bez ohledu na to, zda byli předčasně vysazeni z léčby.