Europeisk Celecoxib-prøve ved primær brystkreft (REACT)

Det har lenge vært anerkjent at det er en sammenheng mellom kronisk immunaktivering og kreft, men mekanismene bak denne observasjonen er ikke fullt ut forstått. Den inflammatoriske prosessen kan gi et miljø for utvikling av ondartet sykdom, med mediatorer av inflammatorisk respons slik som syklooksygenasene spiller en viktig rolle og gir et mål for terapeutisk intervensjon.

Prostaglandiner (PGs) syntetiseres fra fosfolipider ved virkningen av fosfolipase A2 og cyklooksygenaser. Syklo-oksygenase (COX) -1 skiller seg fra COX-2 ved at sistnevnte er induserbar og dens ekspresjon induseres av et stort utvalg av onkogener og vekstfaktorer. Celecoxib er en selektiv COX-2-hemmer som ikke forårsaker effekten av COX-1-hemming, nemlig gastrointestinale sårdannelser.

Det viktigste regulatoriske trinnet i denne prosessen er den enzymatiske omdannelsen av fettsyrer til PGG2 og PGH2 av COX. PGH2 blir deretter omdannet til en av flere strukturelt beslektede PG-er inkludert PGE2, PGD2, PGF2 og tromboksan A2 (TxA2), ved aktiviteten til spesifikke PG-syntaser. PG-er har viktige funksjoner i hvert organsystem og regulerer en rekke fysiologiske funksjoner som immunitet, vedlikehold av vaskulær integritet og benmetabolisme. COX-2 uttrykkes normalt ikke i de fleste vev, men induseres av et bredt spekter av vekstfaktorer og pro-inflammatoriske cytokiner under spesifikke patofysiologiske forhold. Ekspresjonen av COX-2 er sterkt indusert i celler transformert med onkogenet v-src eller behandlet med forbolestere.

Flere studier har antydet en sammenheng mellom forbruk av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID) og redusert risiko for brystkreft.

Forhøyet COX-uttrykk i brystkreft ble antydet for en tid siden av funnet av økt PG-produksjon i brystsvulster.

Det er farmakologiske og genetiske bevis som indikerer at en betydelig komponent av antikreftegenskapene til NSAIDs skyldes deres evne til å hemme COX-2-enzymet.

Denne randomiserte fase III-studien vurderer innvirkningen på sykdomsfri overlevelse og total overlevelse av Cox-2-hemmeren Celecoxib som vedlikeholdsbehandling etter kirurgi og kjemoterapi ved behandling av primær brystkreft.

2590 kvinner med primær brystkreft vil bli rekruttert i denne studien fra flere steder i Storbritannia og Tyskland.

Før randomisering bør alle pasienter ha fullført minst 4 sykluser med (neo) adjuvant kjemoterapi. Pasienter som tilfredsstiller alle kvalifikasjonskriteriene for studien vil bli informert om og samtykke til å delta i studien. Den lokale etterforskeren vil deretter kontakte ICCG-randomiseringssenteret for å randomisere pasienten via faks eller telefon.

1. Vurderinger krevde forhåndsrandomisering

   • Fullfør anamnese og fysisk undersøkelse (innen 4 uker før randomisering)
   • Hematologi (Hb, WBC eller ANC, blodplater) og biokjemi [serumbilirubin, kreatinin, alkalisk fosfatase] (innen 4 uker før randomisering)
   • Mammogram, røntgen thorax, leverultralyd, beinskanning (maksimalt 00 måneder før diagnosen brystkreft). Ved kliniske symptomer må metastatisk sykdom utelukkes før randomisering ved passende undersøkelser
   • Innsamling av vevsblokker for de sentrale tumorbankene ved Glasgow Royal Infirmary (for steder administrert av ICCG) land Studienzentrale i Frankfurt (for steder administrert av GBG)

2. Behandling

   Behandlingen må starte innen 14 virkedager etter randomisering og innen 12 uker etter dag 1 i siste syklus med adjuvant kjemoterapi. Strålebehandling bør gis i henhold til lokale retningslinjer (samtidig prøvebehandling og strålebehandling er tillatt). Pasienter vil bli randomisert 2:1 (til fordel for celecoxib) for å motta:

   To placebokapsler to ganger daglig med mat eller to celecoxib 200 mg kapsler to ganger daglig (800 mg per dag) med mat Varigheten av celecoxib/placebobehandling er 2 år. I tillegg vil alle postmenopausale ER+ og/eller PgR+ postmenopausale pasienter få exemestan (25 mg daglig) i 5 år. Starten av behandlingen vil være samtidig med oppstart av celecoxib eller placebo.

3. Rutinemessige oppfølgingsbesøk I løpet av studien vil alle pasienter bli fulgt opp hver 3. måned det første året, hver 6. måned i !år 2 og 3 og årlig fra år 4 og utover.

   Følge opp vurderinger

   • Klinisk undersøkelse og historie
   • Hematologi og biokjemi
   • Metastatisk screening - tilleggsprøver/undersøkelser (f.eks. Bein-/leverskanning osv.) er etter etterforskerens skjønn hvis det er klinisk indisert.
   • Alvorlige uønskede hendelser
4. Oppfølging ved tilbakefall Ethvert tilbakefall krever at behandlingen stanses, og pasienter bør få utført minimumstestene som beskrevet i avsnitt (c) ovenfor.

Tilbakefall er kategorisert som ipsilateral bryst- eller aksillær nodal tilbakefall [loco regional] fjernt tilbakefall (inkludert supraklavikulære noder) [fjernt] og kontralateral brystsykdom (malign) [2. primær]. Ved residiv av svulsten skal det aktuelle residivskjemaet fylles ut og prøvekontoret varsles innen 4 uker.

Alle pasienter vil bli fulgt opp over lang tid uavhengig av om de har blitt trukket ut av behandlingen for tidlig.