Prova europea di Celecoxib nel carcinoma mammario primario (REACT)

È stato a lungo riconosciuto che esiste un'associazione tra l'attivazione immunitaria cronica e il cancro, ma i meccanismi alla base di questa osservazione non sono completamente compresi. Il processo infiammatorio può fornire un ambiente per lo sviluppo della malattia maligna, con mediatori della risposta infiammatoria come le cicloossigenasi che svolgono un ruolo importante e forniscono un bersaglio per l'intervento terapeutico.

Le prostaglandine (PG) sono sintetizzate dai fosfolipidi mediante l'azione della fosfolipasi A2 e delle cicloossigenasi. La cicloossigenasi (COX) -1 differisce dalla COX-2 in quanto quest'ultima è inducibile e la sua espressione è indotta da un'ampia gamma di oncogeni e fattori di crescita. Celecoxib è un inibitore selettivo della COX-2 che non causa gli effetti dell'inibizione della COX-1, vale a dire l'ulcera gastrointestinale.

La fase regolatoria chiave in questo processo è la conversione enzimatica degli acidi grassi in PGG2 e PGH2 da parte della COX. PGH2 viene successivamente convertito in uno dei numerosi PG strutturalmente correlati tra cui PGE2, PGD2, PGF2 e trombossano A2 (TxA2), dall'attività di specifiche PG sintasi. I PG hanno funzioni importanti in ogni sistema di organi e regolano una varietà di funzioni fisiologiche come l'immunità, il mantenimento dell'integrità vascolare e il metabolismo osseo. La COX-2 non è normalmente espressa nella maggior parte dei tessuti, ma è indotta da un ampio spettro di fattori di crescita e citochine pro-infiammatorie in specifiche condizioni fisiopatologiche. L'espressione di COX-2 è altamente indotta nelle cellule trasformate con l'oncogene v-src o trattate con esteri del forbolo.

Diversi studi hanno suggerito un'associazione tra il consumo di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e la riduzione del rischio di cancro al seno.

Un'elevata espressione di COX nel cancro al seno è stata suggerita qualche tempo fa dalla scoperta di un'elevata produzione di PG nei tumori al seno.

Esistono prove farmacologiche e genetiche che indicano che una componente significativa della proprietà antitumorale dei FANS è dovuta alla loro capacità di inibire l'enzima COX-2.

Questo studio randomizzato di fase III valuta l'impatto sulla sopravvivenza libera da malattia e sulla sopravvivenza globale dell'inibitore della Cox-2 Celecoxib come terapia di mantenimento dopo intervento chirurgico e chemioterapia nel trattamento del carcinoma mammario primario.

2590 donne con carcinoma mammario primario saranno reclutate in questo studio da diverse località nel Regno Unito e in Germania.

Prima della randomizzazione, tutti i pazienti devono aver completato almeno 4 cicli di chemioterapia (neo)adiuvante. I pazienti che soddisfano tutti i criteri di ammissibilità per lo studio saranno informati e acconsentiti a partecipare allo studio. L'investigatore locale contatterà quindi il centro di randomizzazione ICCG per randomizzare il paziente via fax o per telefono.

1. Le valutazioni hanno richiesto la pre-randomizzazione

   • Anamnesi completa ed esame fisico (entro 4 settimane prima della randomizzazione)
   • Ematologia (Hb, WBC o ANC, piastrine) e biochimica [bilirubina sierica, creatinina, fosfatasi alcalina] (entro 4 settimane prima della randomizzazione)
   • Mammografia, radiografia del torace, ecografia del fegato, scintigrafia ossea (al massimo 00 mesi prima della diagnosi di cancro al seno). In caso di sintomi clinici la malattia metastatica deve essere esclusa prima della randomizzazione mediante indagini appropriate
   • Raccolta di blocchi di tessuto per le banche centrali dei tumori presso Glasgow Royal Infirmary (per i siti gestiti da ICCG) e Studienzentrale a Francoforte (per i siti gestiti da GBG)

2. Trattamento

   Il trattamento deve iniziare entro 14 giorni lavorativi dalla randomizzazione ed entro 12 settimane dal giorno 1 dell'ultimo ciclo di chemioterapia adiuvante. La radioterapia deve essere somministrata secondo la politica locale (è consentito il trattamento di prova concomitante e la radioterapia). I pazienti saranno randomizzati 2: 1 (a favore di celecoxib) per ricevere:

   Due capsule di Placebo due volte al giorno con il cibo o due capsule di Celecoxib 200 mg due volte al giorno (800 mg al giorno) con il cibo La durata del trattamento con celecoxib/placebo è di 2 anni. Inoltre, tutte le pazienti in postmenopausa ER+ e/o PgR+ riceveranno exemestane (25 mg al giorno) per 5 anni. L'inizio del trattamento avverrà contemporaneamente all'inizio del trattamento con celecoxib o placebo.

3. Visite di follow-up di routine Durante il corso della sperimentazione tutti i pazienti saranno seguiti ogni 3 mesi nel primo anno, ogni 6 mesi negli anni 2 e 3 e annualmente dall'anno 4 in poi.

   Valutazioni successive

   • Esame clinico e anamnesi
   • Ematologia e biochimica
   • Screening metastatico - ulteriori test/indagini (ad es. Scintigrafia ossea/epatica ecc.) sono a discrezione degli investigatori se clinicamente indicato.
   • Eventi avversi gravi
4. Follow-up in caso di recidiva Qualsiasi recidiva richiede l'interruzione del trattamento e ai pazienti devono essere eseguiti i test minimi descritti nella sezione (c) di cui sopra.

La recidiva è classificata come recidiva mammaria ipsilaterale o recidiva linfonodale ascellare [loco regionale] recidiva a distanza (compresi i linfonodi sopraclavicolari) [distante] e malattia mammaria controlaterale (maligne) [2a primaria]. In caso di recidiva del tumore deve essere compilato il relativo modulo di recidiva e notificato all'ufficio studi entro 4 settimane.

Tutti i pazienti saranno seguiti a lungo termine indipendentemente dal fatto che siano stati ritirati prematuramente dal trattamento.