Ensayo europeo de celecoxib en cáncer de mama primario (REACT)

Durante mucho tiempo se ha reconocido que existe una asociación entre la activación inmune crónica y el cáncer, pero los mecanismos detrás de esta observación no se comprenden completamente. El proceso inflamatorio puede proporcionar un entorno para el desarrollo de enfermedades malignas, con mediadores de la respuesta inflamatoria, como las ciclooxigenasas, que juegan un papel importante y proporcionan un objetivo para la intervención terapéutica.

Las prostaglandinas (PG) se sintetizan a partir de fosfolípidos por la acción de la fosfolipasa A2 y las ciclooxigenasas. La ciclooxigenasa (COX) -1 se diferencia de la COX-2 en que esta última es inducible y su expresión es inducida por una amplia gama de oncogenes y factores de crecimiento. Celecoxib es un inhibidor selectivo de la COX-2 que no provoca los efectos de la inhibición de la COX-1, es decir, la ulceración gastrointestinal.

El paso regulador clave en este proceso es la conversión enzimática de ácidos grasos a PGG2 y PGH2 por COX. Posteriormente, la PGH2 se convierte en una de las varias PG relacionadas estructuralmente, incluidas la PGE2, la PGD2, la PGF2 y el tromboxano A2 (TxA2), mediante la actividad de PG sintasas específicas. Los PG tienen funciones importantes en cada sistema de órganos y regulan una variedad de funciones fisiológicas como la inmunidad, el mantenimiento de la integridad vascular y el metabolismo óseo. La COX-2 normalmente no se expresa en la mayoría de los tejidos, pero es inducida por un amplio espectro de factores de crecimiento y citocinas proinflamatorias en condiciones fisiopatológicas específicas. La expresión de COX-2 está altamente inducida en células transformadas con el oncogén v-src o tratadas con ésteres de forbol.

Varios estudios han sugerido una asociación entre el consumo de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y la disminución del riesgo de cáncer de mama.

La expresión elevada de COX en el cáncer de mama fue sugerida hace algún tiempo por el hallazgo de una producción elevada de PG en los tumores de mama.

Existe evidencia farmacológica y genética que indica que un componente importante de la propiedad anticancerígena de los AINE se debe a su capacidad para inhibir la enzima COX-2.

Este estudio aleatorizado de fase III evalúa el impacto en la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia general del inhibidor de la Cox-2 Celecoxib como terapia de mantenimiento después de la cirugía y la quimioterapia en el tratamiento del cáncer de mama primario.

En este estudio se reclutarán 2590 mujeres con cáncer de mama primario de varios lugares del Reino Unido y Alemania.

Antes de la aleatorización, todos los pacientes deberían haber completado al menos 4 ciclos de quimioterapia (neo)adyuvante. Los pacientes que cumplan con todos los criterios de elegibilidad para el estudio serán informados y consentidos para unirse al estudio. Luego, el investigador local se comunicará con el centro de aleatorización del ICCG para aleatorizar al paciente por fax o por teléfono.

1. Evaluaciones requeridas antes de la aleatorización

   • Historial completo y examen físico (dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización)
   • Hematología (Hb, WBC o ANC, plaquetas) y bioquímica [bilirrubina sérica, creatinina, fosfatasa alcalina] (dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización)
   • Mamografía, Radiografía de tórax, ecografía hepática, gammagrafía ósea (como máximo 00 meses antes del diagnóstico de cáncer de mama). En caso de síntomas clínicos, la enfermedad metastásica debe excluirse antes de la aleatorización mediante las investigaciones apropiadas.
   • Recolección de bloques de tejido para los bancos centrales de tumores en Glasgow Royal Infirmary (para sitios administrados por ICCG) y Studienzentrale en Frankfurt (para sitios administrados por GBG)

2. Tratamiento

   El tratamiento debe comenzar dentro de los 14 días hábiles posteriores a la aleatorización y dentro de las 12 semanas del día 1 del último ciclo de quimioterapia adyuvante. La radioterapia debe administrarse de acuerdo con la política local (se permite el tratamiento de prueba concomitante y la radioterapia). Los pacientes serán aleatorizados 2:1 (a favor de celecoxib) para recibir:

   Dos cápsulas de placebo dos veces al día con alimentos o dos cápsulas de celecoxib de 200 mg dos veces al día (800 mg por día) con alimentos La duración del tratamiento con celecoxib/placebo es de 2 años. Además, todas las pacientes posmenopáusicas posmenopáusicas ER+ y/o PgR+ recibirán exemestano (25 mg diarios) durante 5 años. El inicio del tratamiento será al mismo tiempo que se inicia el celecoxib o el placebo.

3. Visitas de seguimiento de rutina Durante el transcurso del ensayo, se realizará un seguimiento de todos los pacientes cada 3 meses en el primer año, cada 6 meses en los años 2 y 3 y anualmente a partir del año 4 en adelante.

   Evaluaciones de seguimiento

   • Examen clínico e historia
   • Hematología y bioquímica
   • Cribado metastásico: pruebas/investigaciones adicionales (p. Gammagrafía ósea/hepática, etc.) quedan a discreción de los investigadores si están clínicamente indicados.
   • Eventos adversos graves
4. Seguimiento en caso de recaída Cualquier recaída requiere la interrupción del tratamiento y los pacientes deben someterse a las pruebas mínimas que se describen en la sección (c) anterior.

La recaída se clasifica como recaída ipsolateral de la mama o de los ganglios axilares [loco regional], recaída a distancia (incluidos los ganglios supraclaviculares) [distante] y enfermedad de la mama contralateral (maligna) [2da primaria]. En caso de recurrencia del tumor, se debe completar el formulario de recurrencia correspondiente y notificar a la oficina de ensayos dentro de las 4 semanas.

Todos los pacientes serán seguidos a largo plazo independientemente de si se les ha retirado el tratamiento prematuramente.