Essai européen sur le célécoxib dans le cancer du sein primitif (REACT)

Il est reconnu depuis longtemps qu'il existe une association entre l'activation immunitaire chronique et le cancer, mais les mécanismes à l'origine de cette observation ne sont pas entièrement compris. Le processus inflammatoire peut fournir un environnement pour le développement d'une maladie maligne, les médiateurs de la réponse inflammatoire tels que les cyclo-oxygénases jouant un rôle important et fournissant une cible pour une intervention thérapeutique.

Les prostaglandines (PG) sont synthétisées à partir des phospholipides par l'action de la phospholipase A2 et des cyclo-oxygénases. La cyclo-oxygénase (COX)-1 diffère de la COX-2 en ce que cette dernière est inductible et son expression est induite par une large gamme d'oncogènes et de facteurs de croissance. Le célécoxib est un inhibiteur sélectif de la COX-2 qui ne provoque pas les effets de l'inhibition de la COX-1, à savoir une ulcération gastro-intestinale.

L'étape réglementaire clé de ce processus est la conversion enzymatique des acides gras en PGG2 et PGH2 par la COX. La PGH2 est ensuite convertie en l'une des nombreuses PG structurellement apparentées, notamment la PGE2, la PGD2, la PGF2 et le thromboxane A2 (TxA2), par l'activité de PG synthases spécifiques. Les PG ont des fonctions importantes dans chaque système organique et régulent une variété de fonctions physiologiques telles que l'immunité, le maintien de l'intégrité vasculaire et le métabolisme osseux. La COX-2 n'est normalement pas exprimée dans la plupart des tissus, mais est induite par un large spectre de facteurs de croissance et de cytokines pro-inflammatoires dans des conditions physiopathologiques spécifiques. L'expression de COX-2 est fortement induite dans les cellules transformées avec l'oncogène v-src ou traitées avec des esters de phorbol.

Plusieurs études ont suggéré une association entre la consommation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et la diminution du risque de cancer du sein.

L'expression élevée de COX dans le cancer du sein a été suggérée il y a quelque temps par la découverte d'une production élevée de PG dans les tumeurs du sein.

Il existe des preuves pharmacologiques et génétiques indiquant qu'une composante importante de la propriété anticancéreuse des AINS est due à leur capacité à inhiber l'enzyme COX-2.

Cette étude randomisée de phase III évalue l'impact sur la survie sans maladie et la survie globale de l'inhibiteur de la Cox-2, le célécoxib, en traitement d'entretien après une chirurgie et une chimiothérapie dans le traitement du cancer du sein primitif.

2590 femmes atteintes d'un cancer du sein primaire seront recrutées dans cette étude à partir de plusieurs sites au Royaume-Uni et en Allemagne.

Avant la randomisation, tous les patients doivent avoir terminé au moins 4 cycles de chimiothérapie (néo)adjuvante. Les patients qui satisfont à tous les critères d'éligibilité pour l'étude seront informés et consentiront à rejoindre l'étude. L'investigateur local contactera ensuite le centre de randomisation de l'ICCG pour randomiser le patient par fax ou par téléphone.

1. Évaluations requises avant la randomisation

   • Antécédents complets et examen physique (dans les 4 semaines précédant la randomisation)
   • Hématologie (Hb, WBC ou ANC, plaquettes) & Biochimie [bilirubine sérique, créatinine, phosphatase alcaline] (dans les 4 semaines avant la randomisation)
   • Mammographie, radiographie pulmonaire, échographie hépatique, scintigraphie osseuse (au maximum 00 mois avant le diagnostic de cancer du sein). En cas de symptômes cliniques, la maladie métastatique doit être exclue avant la randomisation par les investigations appropriées
   • Collecte de blocs de tissus pour les banques centrales de tumeurs à Glasgow Royal Infirmary (pour les sites gérés par ICCG) et Studienzentrale à Francfort (pour les sites gérés par GBG)

2. Traitement

   Le traitement doit débuter dans les 14 jours ouvrables suivant la randomisation et dans les 12 semaines suivant le jour 1 du dernier cycle de chimiothérapie adjuvante. La radiothérapie doit être administrée conformément à la politique locale (un traitement d'essai et une radiothérapie concomitants sont autorisés). Les patients seront randomisés 2 : 1 (en faveur du célécoxib) pour recevoir :

   Deux gélules de placebo deux fois par jour avec de la nourriture ou Deux gélules de célécoxib 200 mg deux fois par jour (800 mg par jour) avec de la nourriture La durée du traitement par célécoxib/placebo est de 2 ans. De plus, toutes les patientes ménopausées ER + et/ou PgR+ recevront de l'exémestane (25 mg par jour) pendant 5 ans. Le début du traitement se fera en même temps que le début du célécoxib ou du placebo.

3. Visites de suivi de routine Au cours de l'essai, tous les patients seront suivis tous les 3 mois la première année, tous les 6 mois les années 2 et 3 et annuellement à partir de l'année 4.

   Évaluations de suivi

   • Examen clinique et anamnèse
   • Hématologie & biochimie
   • Dépistage métastatique - tests/investigations supplémentaires (par ex. La scintigraphie osseuse / hépatique, etc.) est à la discrétion des enquêteurs si cela est cliniquement indiqué.
   • Événements indésirables graves
4. Suivi en cas de rechute Toute rechute nécessite l'arrêt du traitement et les patients doivent subir les tests minimaux décrits dans la section (c) ci-dessus.

La rechute est classée en rechute ipsilatérale du sein ou du ganglion axillaire [loco-régionale] rechute à distance (y compris les ganglions supraclaviculaires) [à distance] et maladie du sein controlatéral (maligne) [2e primaire]. En cas de récidive tumorale, le formulaire de récidive correspondant doit être rempli et le bureau des essais notifié dans les 4 semaines.

Tous les patients seront suivis à long terme, qu'ils aient été ou non arrêtés prématurément du traitement.