Европейское исследование целекоксиба при первичном раке молочной железы (REACT)

Давно признано, что существует связь между хронической иммунной активацией и раком, но механизмы, лежащие в основе этого наблюдения, до конца не изучены. Воспалительный процесс может создать среду для развития злокачественного заболевания, при этом медиаторы воспалительной реакции, такие как циклооксигеназы, играют важную роль и обеспечивают мишень для терапевтического вмешательства.

Простагландины (ПГ) синтезируются из фосфолипидов под действием фосфолипазы А2 и циклооксигеназ. Циклооксигеназа (СОХ)-1 отличается от ЦОГ-2 тем, что последняя является индуцируемой, а ее экспрессия индуцируется широким спектром онкогенов и факторов роста. Целекоксиб является селективным ингибитором ЦОГ-2, который не вызывает эффектов ингибирования ЦОГ-1, а именно язв желудочно-кишечного тракта.

Ключевым регулирующим этапом в этом процессе является ферментативное превращение жирных кислот в PGG2 и PGH2 с помощью ЦОГ. PGH2 впоследствии превращается в один из нескольких структурно родственных PG, включая PGE2, PGD2, PGF2 и тромбоксан A2 (TxA2), за счет активности специфических PG-синтаз. PG выполняют важные функции в каждой системе органов и регулируют различные физиологические функции, такие как иммунитет, поддержание целостности сосудов и костный метаболизм. ЦОГ-2 обычно не экспрессируется в большинстве тканей, но индуцируется широким спектром факторов роста и провоспалительных цитокинов в определенных патофизиологических условиях. Экспрессия ЦОГ-2 сильно индуцируется в клетках, трансформированных онкогеном v-src или обработанных сложными эфирами форбола.

Несколько исследований показали связь между потреблением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и снижением риска рака молочной железы.

Повышенная экспрессия ЦОГ при раке молочной железы была предложена некоторое время назад в связи с обнаружением повышенной продукции PG в опухолях молочной железы.

Имеются фармакологические и генетические данные, указывающие на то, что существенный компонент противоопухолевых свойств НПВП обусловлен их способностью ингибировать фермент ЦОГ-2.

Это рандомизированное исследование фазы III оценивает влияние на выживаемость без признаков заболевания и общую выживаемость ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба в качестве поддерживающей терапии после операции и химиотерапии при лечении первичного рака молочной железы.

В этом исследовании будут набраны 2590 женщин с первичным раком молочной железы из нескольких мест в Великобритании и Германии.

Перед рандомизацией все пациенты должны были пройти как минимум 4 цикла (нео) адъювантной химиотерапии. Пациенты, удовлетворяющие всем критериям включения в исследование, будут проинформированы и дадут согласие на участие в исследовании. Затем местный исследователь свяжется с центром рандомизации ICCG для рандомизации пациента по факсу или телефону.

1. Оценки, требующие предварительной рандомизации

   • Полный анамнез и физикальное обследование (в течение 4 недель до рандомизации)
   • Гематология (Hb, лейкоциты или ANC, тромбоциты) и биохимия [сывороточный билирубин, креатинин, щелочная фосфатаза] (в течение 4 недель до рандомизации)
   • Маммография, рентген грудной клетки, УЗИ печени, сканирование костей (максимум за 00 месяцев до диагностики рака молочной железы). В случае клинических симптомов метастатическое заболевание должно быть исключено до рандомизации с помощью соответствующих исследований.
   • Сбор блоков тканей для центральных банков опухолей в Королевской больнице Глазго (для учреждений, находящихся в ведении ICCG) и Studienzentrale во Франкфурте (для учреждений, находящихся в ведении GBG)

2. Уход

   Лечение должно быть начато в течение 14 рабочих дней после рандомизации и в течение 12 недель после 1-го дня последнего цикла адъювантной химиотерапии. Лучевая терапия должна проводиться в соответствии с местными правилами (разрешено одновременное пробное лечение и лучевая терапия). Пациенты будут рандомизированы 2:1 (в пользу целекоксиба) для получения:

   Две капсулы плацебо два раза в день во время еды или две капсулы целекоксиба по 200 мг два раза в день (800 мг в день) во время еды Продолжительность лечения целекоксибом/плацебо составляет 2 года. Кроме того, все пациентки в постменопаузе с ER+ и/или PgR+ в постменопаузе будут получать экземестан (25 мг в день) в течение 5 лет. Начало лечения будет одновременно с началом приема целекоксиба или плацебо.

3. Плановые контрольные визиты В ходе исследования все пациенты будут наблюдаться каждые 3 месяца в течение первого года, каждые 6 месяцев в течение 2 и 3 лет и ежегодно, начиная с 4 года.

   Последующие оценки

   • Клиническое обследование и анамнез
   • Гематология и биохимия
   • Метастатический скрининг – дополнительные тесты/исследования (например, Сканирование костей/печени и т. д.) выполняются по усмотрению исследователя при наличии клинических показаний.
   • Серьезные нежелательные явления
4. Последующее наблюдение при рецидиве Любой рецидив требует прекращения лечения, и пациенты должны пройти минимальные тесты, как описано в разделе (c) выше.

Рецидив классифицируется как ипсилатеральный рецидив молочной железы или подмышечных узлов [местно-региональный], отдаленный рецидив (включая надключичные узлы) [дистантная] и контралатеральная опухоль молочной железы (злокачественная) [2-й первичный]. В случае рецидива опухоли следует заполнить соответствующую форму рецидива и уведомить об этом исследовательский центр в течение 4 недель.

Все пациенты будут находиться под длительным наблюдением, независимо от того, были ли они преждевременно прекращены.