Europæisk Celecoxib-forsøg i primær brystkræft (REACT)

Det har længe været erkendt, at der er en sammenhæng mellem kronisk immunaktivering og kræft, men mekanismerne bag denne observation er ikke fuldt ud forstået. Den inflammatoriske proces kan tilvejebringe et miljø for udvikling af ondartet sygdom, hvor mediatorer af inflammatorisk respons, såsom cyclo-oxygenaserne, spiller en vigtig rolle og udgør et mål for terapeutisk intervention.

Prostaglandiner (PG'er) syntetiseres fra phospholipider ved virkningen af ​​phospholipase A2 og cyclo-oxygenaser. Cyclo-oxygenase (COX) -1 adskiller sig fra COX-2 ved, at sidstnævnte er inducerbar, og dets ekspression induceres af en lang række onkogener og vækstfaktorer. Celecoxib er en selektiv COX-2-hæmmer, der ikke forårsager virkningerne af COX-1-hæmning, nemlig mave-tarm-ulceration.

Det vigtigste regulatoriske trin i denne proces er den enzymatiske omdannelse af fedtsyrer til PGG2 og PGH2 af COX. PGH2 omdannes efterfølgende til en af ​​flere strukturelt beslægtede PG'er, herunder PGE2, PGD2, PGF2 og thromboxan A2 (TxA2), ved aktiviteten af ​​specifikke PG-syntaser. PG'er har vigtige funktioner i ethvert organsystem og regulerer en række fysiologiske funktioner såsom immunitet, vedligeholdelse af vaskulær integritet og knoglemetabolisme. COX-2 udtrykkes normalt ikke i de fleste væv, men induceres af et bredt spektrum af vækstfaktorer og pro-inflammatoriske cytokiner under specifikke patofysiologiske tilstande. Ekspressionen af ​​COX-2 er stærkt induceret i celler transformeret med onkogenet v-src eller behandlet med phorbolestere.

Adskillige undersøgelser har antydet en sammenhæng mellem forbrug af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID) og nedsat risiko for brystkræft.

Forhøjet COX-ekspression i brystkræft blev foreslået for nogen tid siden af ​​fundet af forhøjet PG-produktion i brysttumorer.

Der er farmakologiske og genetiske beviser, der indikerer, at en væsentlig komponent af anticanceregenskaberne ved NSAID'er skyldes deres evne til at hæmme COX-2-enzymet.

Dette randomiserede fase III-studie vurderer indvirkningen på sygdomsfri overlevelse og samlet overlevelse af Cox-2-hæmmeren Celecoxib som vedligeholdelsesterapi efter operation og kemoterapi i behandlingen af ​​primær brystkræft.

2590 kvinder med primær brystkræft vil blive rekrutteret i denne undersøgelse fra flere steder i Storbritannien og Tyskland.

Før randomisering skal alle patienter have gennemført mindst 4 cyklusser med (neo) adjuverende kemoterapi. Patienter, der opfylder alle berettigelseskriterierne for undersøgelsen, vil blive informeret og givet samtykke til at deltage i undersøgelsen. Den lokale efterforsker vil derefter kontakte ICCG's randomiseringscenter for at randomisere patienten via fax eller telefon.

1. Vurderinger krævede præ-randomisering

   • Fuldstændig historie og fysisk undersøgelse (inden for 4 uger før randomisering)
   • Hæmatologi (Hb, WBC eller ANC, blodplader) & biokemi [serumbilirubin, kreatinin, alkalisk fosfatase] (inden for 4 uger før randomisering)
   • Mammogram, røntgen af ​​thorax, leverultralyd, knoglescanning (højst 00 måneder før diagnosen brystkræft). I tilfælde af kliniske symptomer skal metastatisk sygdom udelukkes før randomisering ved passende undersøgelser
   • Indsamling af vævsblokke til de centrale tumorbanker på Glasgow Royal Infirmary (for lokaliteter administreret af ICCG) land Studienzentrale i Frankfurt (for steder administreret af GBG)

2. Behandling

   Behandlingen skal påbegyndes inden for 14 arbejdsdage efter randomisering og inden for 12 uger efter dag 1 i den sidste cyklus med adjuverende kemoterapi. Strålebehandling bør gives i henhold til lokal politik (samtidig forsøgsbehandling og strålebehandling er tilladt). Patienterne vil blive randomiseret 2:1 (til fordel for celecoxib) til at modtage:

   To placebokapsler to gange dagligt med mad eller to Celecoxib 200 mg kapsler to gange dagligt (800 mg dagligt) med mad Varigheden af ​​celecoxib/placebobehandling er 2 år. Derudover vil alle postmenopausale ER+ og/eller PgR+ postmenopausale patienter modtage exemestan (25 mg dagligt) i 5 år. Starten af ​​behandlingen vil være samtidig med start af celecoxib eller placebo.

3. Rutinemæssige opfølgningsbesøg I løbet af forsøget vil alle patienter blive fulgt op hver 3. måned i det første år, hver 6. måned i !år 2 og 3 og årligt fra år 4 og fremefter.

   Opfølgning på vurderinger

   • Klinisk undersøgelse og historie
   • Hæmatologi og biokemi
   • Metastatisk screening - yderligere tests/undersøgelser (f. Knogle-/leverscanning osv.) er efter undersøgerens skøn, hvis det er klinisk indiceret.
   • Alvorlige uønskede hændelser
4. Opfølgning ved tilbagefald Ethvert tilbagefald kræver, at behandlingen afbrydes, og patienterne bør få udført minimumsprøverne som beskrevet i afsnit (c) ovenfor.

Tilbagefald er kategoriseret som ipsilateralt bryst- eller aksillært nodaltilbagefald [lokoregionalt] fjernt tilbagefald (inklusive supraclavikulære knuder) [fjernt] og kontralateral brystsygdom (malignt) [2. primær]. I tilfælde af tumortilbagefald skal den relevante gentagelsesformular udfyldes og forsøgskontoret underrettes inden for 4 uger.

Alle patienter vil blive fulgt op på længere sigt, uanset om de er blevet trukket ud af behandlingen for tidligt.