年轻乳腺癌患者化疗期间保留卵巢储备的研究

6.6-12% 的女性在 40 岁之前被诊断出乳腺癌，乳腺癌占 40 岁之前女性所有癌症的 40%。归因于治疗的改善，其中化学疗法起着主要作用，更多超过 70% 的育龄乳腺癌患者获得 10 年生存率。 因此，乳腺癌治疗后怀孕和卵巢早衰的问题更频繁地出现。 幸运的是，大多数现有文献都提供了很好的证据表明乳腺癌后怀孕可能会提高生存率。 不幸的是，尽管 60 年前已有化疗诱发卵巢功能衰竭，最终导致不孕和卵巢早衰的报道，但到目前为止，还没有任何疗法可以在接受化疗的患者中保持生育能力。 化疗后卵巢功能正常的青春期前女性的青春期前发生率高于青春期后女性，这支持了抑制卵巢在细胞毒性治疗期间具有更大耐受性的概念。在抑制垂体卵巢轴的同时，促性腺激素释放激素激动剂 (GnRHa) 被认为可以阻断卵泡发展和降低化疗毒性。 几项研究表明，与对照组相比，GnRHa 联合治疗在化疗后自发恢复月经的比例方面产生了统计学上的显着改善。值得注意的是，月经和生育能力不一定相关。 没有规律的月经，特别是如果患者正在服用他莫昔芬（乳腺癌内分泌治疗），并不一定意味着缺乏生育能力。 相反，月经的存在并不能保证生育能力。目前，抗苗勒管激素 (AMH) 被认为是生殖医学环境中评估生殖能力的最佳生化标志物。 由于AMH是由生长中的窦状卵泡的颗粒细胞产生的，因此AMH与卵母细胞的数量和质量均呈显着正相关。 此外，它可以在月经周期的任何一天进行测量，以确保波动最小。通过阴道超声进行的窦卵泡计数 (AFC) 也是对外源性 FSH 反应的良好预测指标，并且与体外受精期间回收的卵母细胞数量独立相关（体外受精）。 我们的研究旨在通过观察卵巢储备标志物（AMH、AFC、E2 和 FSH）的动态变化，确定 GnRHa 对接受（新）辅助化疗的育龄期乳腺癌患者卵巢储备功能保护的影响。化疗前后和长期妊娠结局。 同时，通过无病生存（DFS）和总生存（OS）结果，以及客观缓解率（ORR）和病理完全缓解（pCR）率（治疗患者）来评估这种保护方法在年轻乳腺癌患者中的安全性与新辅助化疗）。 最后，探讨 GnRH 受体或雄激素受体过度表达的患者是否可以从这种方法中获益。

患者：年龄在 18-45 岁的绝经前患者符合入组条件，新诊断为 I 至 III 期乳腺癌，计划接受辅助或新辅助化疗治疗。 例外情况包括使用激素避孕、既往化疗、入组前双侧卵巢切除术或卵巢照射，以及计划进行含 GnRHa 的内分泌治疗。

研究设计：在我们的研究中，患者将被全面告知并在不受干扰的情况下分配接受戈舍瑞林（戈舍瑞林组）或无戈舍瑞林（化疗组）的（新）辅助化疗作为他们自己的选择。 AMH、促卵泡激素 (FSH) 和雌二醇 (E2) 用作生化标志物，AFC 用作生物物理标志物。 将在化疗前、化疗期间和化疗后 0.5 年、1 年、2 年评估标志物和月经状况。 此外，每年评估 5 年内与妊娠和疾病相关的结果。

戈舍瑞林组患者在第一个化疗周期前至少 1 周皮下注射 3.6 mg（Zoladex，AstraZeneca），然后在化疗期间每 4 周注射一次。 亚组分析按年龄（≤ 40 岁和 41-45 岁）、基线 AMH 水平（≤1ng/ml 和 >1ng/ml）、化疗方案（AC、AC-T(H)、其他）和内分泌治疗进行分层方案（有或没有他莫昔芬）。

主要终点是比较化疗后2年两个治疗组AMH值（≥0.5ng/ml）（根据“博洛尼亚标准”）的恢复率。 次要终点包括描述从化疗前后每个标志物的动态变化以及恢复月经活动的时间（在 21 至 35 天内再次出现连续两次月经）；在 1 年和 2 年时评估 AMH 值在 1 年时的恢复率和其他指标恢复到绝经前范围（E2 ≥ 40 pg/ml，FSH < 25 U/L，AFC ≥ 5）的比率。 其他终点包括 5 年内的妊娠和疾病相关结果，每年评估一次。 无病生存 (DFS) 分析中的事件包括局部复发、远处转移、对侧或同侧乳腺肿瘤、第二原发性恶性肿瘤和任何原因导致的死亡。 总生存期 (OS) 分析中的事件包括任何原因导致的死亡。 通过亚型分析探索具有 GnRH 受体或雄激素受体过度表达的患者是否可以使生存受益。

统计分析：样本量计算基于 GBG 37 ZORO 研究。 在 60 名患者中，有 17 名在化疗结束后 24 个月的随访期间接受了 AMH 评估，以评估卵巢功能。 在这 17 名患者中，8 名接受戈舍瑞林治疗，9 名未接受戈舍瑞林治疗。 化疗组 9 名患者中有 3 名 (33%) 恢复至正常 AMH 水平，戈舍瑞林组 8 名患者中有 4 名 (50%) 恢复。 为了有 80% 的功效检测 2 年内恢复到正常 AMH 水平提高 17%，双侧 I 类错误率为 0.05，需要分配 230 名患者（通过 NCSS-PASS 计算）。 最后，考虑到患者的流失，目标入组人数为 240 名符合条件的患者。 考虑两个治疗组的基线人口统计学和临床​​病理特征的描述性统计。通过Pearson卡方检验比较化疗后1年和2年随访时卵巢储备标志物和月经的恢复率。 进行逻辑回归以研究年龄、AMH 基线水平、化疗方案和他莫昔芬可能的相互作用对卵巢恢复概率的影响。 通过倾向评分加权调整两组基线临床病理特征的差异。 每个患者的倾向评分通过逻辑回归模型估计，使用组（化疗组或戈舍瑞林组）作为因变量，所有患者特征作为自变量。 接下来，通过卡方检验比较这些标记物和月经的调整恢复率。 使用 Mann-Whitney 检验比较每个时间点的激素浓度和 AFC。 对数秩统计用于比较两组之间月经恢复的时间。 最后计算无病的Kaplan-Meier曲线，并通过log-rank检验进行比较。 小于 0.05 的 P 值被认为具有统计学意义。 使用 SPSS 18 版软件进行分析。

总之：我们的研究是第一个关注中国希望保留卵巢功能的绝经前乳腺癌患者的前瞻性队列研究。 该结果将更适用于中国和亚洲其他乳腺癌患者诊断年龄较小的国家。 这项研究的结果可能会给处于育龄期的乳腺癌患者带来成为母亲并拥有青春活力的希望。

根据 SOFT 和 TEXT 试验的结果，最近的乳腺癌治疗指南强烈建议患有激素受体阳性疾病的中度和高危年轻患者应接受卵巢功能抑制作为辅助内分泌治疗的一部分。 因此，在本研究的两个治疗组中，超过 20% 的患有激素受体阳性疾病的患者被估计直接接受或从他莫昔芬改为含 GnRHa 的内分泌治疗方案，并且不会在 2 年时进行评估化疗后的随访。 因此，决定对两个治疗组在化疗后 1 年时可以评估的符合条件的患者进行中期统计分析。 该分析的截止日期为 2019 年 11 月 30 日。