Studie zachování ovariální rezervy během chemoterapie u mladých pacientek s rakovinou prsu

6,6-12 % žen s rakovinou prsu bylo diagnostikováno před 40. rokem věku a rakovina prsu tvořila 40 % všech rakovin u žen před 40. rokem věku. než 70 % pacientek s rakovinou prsu v reprodukčním věku získá 10letou míru přežití. V důsledku toho se častěji objevuje otázka těhotenství a předčasného ovariálního selhání po léčbě karcinomu prsu. Naštěstí většina dostupné literatury poskytuje dobré důkazy, že těhotenství po rakovině prsu může zlepšit přežití. Bohužel se dosud neprokázalo, že by žádná terapie zachovala plodnost u pacientek, které dostávaly chemoterapii, ačkoli chemoterapií indukované selhání vaječníků, které nakonec vede k neplodnosti a předčasnému selhání vaječníků, bylo hlášeno již před 60 lety. Vyšší míra prepubertálních než postpubertálních žen s normální funkcí vaječníků po chemoterapii podporuje myšlenku, že potlačený vaječník má větší toleranci během cytotoxické léčby. I když inhibuje hypofýzovou ovariální osu, agonista hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRHa) blokuje folikulární vývoj a snížení toxicity chemoterapie. Několik studií ukázalo, že současná léčba GnRHa přinesla statisticky významné zlepšení v podílu spontánního obnovení menstruace po chemoterapii ve srovnání s kontrolami. Je pozoruhodné, že menstruace a plodnost nemusí být nutně spojeny. Absence pravidelné menstruace, zvláště pokud pacientka užívá tamoxifen (endokrinní léčba rakoviny prsu), nemusí nutně znamenat nedostatek plodnosti. Naopak přítomnost menstruace nezaručuje plodnost. V současné době je anti-Müllerian hormon (AMH) považován za nejlepší biochemický marker pro hodnocení reprodukční kapacity v prostředí reprodukční medicíny. Protože je produkován granulózními buňkami rostoucích antrálních folikulů, je AMH významnou pozitivní korelací s kvantitou i kvalitou oocytů. Navíc může být měřen v kterýkoli den pro minimální fluktuaci během menstruačního cyklu. Počet antrálních folikulů (AFC) pomocí vaginálního ultrazvuku je také dobrým prediktorem odpovědi na exogenní FSH a koreluje nezávisle s počtem oocytů získaných během oplodnění in vitro( IVF). Naše studie je navržena tak, aby zajistila účinek GnRHa na zachování funkce ovariální rezervy u pacientek s rakovinou prsu v reprodukčním věku léčených (neo)adjuvantní chemoterapií sledováním dynamických změn markeru ovariální rezervy (AMH, AFC, E2 a FSH) výsledky před a po chemoterapii a dlouhodobé těhotenství. Mezitím vyhodnotit bezpečnost tohoto ochranného přístupu u mladých pacientek s rakovinou prsu podle výsledků přežití bez onemocnění (DFS) a celkového přežití (OS) a míry objektivní odpovědi (ORR) a míry patologické kompletní odpovědi (pCR) (u léčených pacientek s neoadjuvantní chemoterapií). Konečně, prozkoumat, zda by pacienti s nadměrnou expresí receptoru GnRH nebo androgenního receptoru mohli mít prospěch z přežití z tohoto přístupu.

Pacientky: Pro zařazení byly způsobilé premenopauzální pacientky ve věku 18-45 let se stadiem I až III nově diagnostikovaného karcinomu prsu, pro které byla plánována léčba adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapií. Výjimky tvořilo užívání hormonální antikoncepce, předchozí chemoterapie, bilaterální ooforektomie nebo ozařování vaječníků před zařazením do studie a plánovaná endokrinní terapie obsahující GnRHa.

Uspořádání studie: V naší studii budou pacienti komplexně informováni a budou bez interference přiděleni buď (neo)adjuvantní chemoterapii s goserelinem (skupina s goserelinem) nebo bez goserelinu (skupina s chemoterapií) podle vlastního výběru. AMH, folikuly stimulující hormon (FSH) a estradiol (E2) se používají jako biochemické markery a AFC se používá jako biofyzikální marker. Markery a menstruační stav budou hodnoceny před, během a 0,5 roku, 1 roku, 2 roky po chemoterapii. Kromě toho se každoročně hodnotí výsledky související s těhotenstvím a onemocněním do 5 let.

Pacientům ve skupině goserelin je podávána subkutánně dávka 3,6 mg (Zoladex, AstraZeneca) nejméně 1 týden před prvním cyklem chemoterapie a poté každé 4 týdny po dobu trvání chemoterapie. Analýza podskupin je stratifikována podle věku (≤ 40 let a 41-45 let), výchozí hladiny AMH (≤ 1 ng/ml a > 1 ng/ml), režimu chemoterapie (AC, AC-T(H), ostatní) a endokrinní terapie režim (s tamoxifenem nebo bez něj).

Primárním cílovým bodem je porovnání míry zotavení hodnoty AMH (≥ 0,5 ng/ml) (podle „boloňských kritérií“) mezi dvěma léčebnými skupinami 2 roky po chemoterapii. Sekundární koncové body zahrnovaly popisy dynamických změn každého markeru od před chemoterapií do po chemoterapii a doby do obnovení menstruační aktivity (znovuobjevení dvou po sobě jdoucích menstruačních období během 21 až 35 dnů); míra zotavení hodnoty AMH po 1 roce a míra návratu ostatních markerů do premenopauzálního rozmezí (E2 ≥ 40 pg/ml, FSH < 25 U/l, AFC ≥ 5) byly hodnoceny po 1 roce i po 2 letech. Další koncové body zahrnovaly těhotenství a výsledky související s onemocněním do 5 let, hodnocené každoročně. Události v analýze přežití bez onemocnění (DFS) zahrnovaly lokální recidivu, vzdálené metastázy, kontralaterální nebo ipsilaterální nádor prsu, druhou primární malignitu a smrt z jakékoli příčiny. Události v analýze celkového přežití (OS) zahrnovaly úmrtí z jakékoli příčiny. Prozkoumejte, zda by pacientům s nadměrnou expresí receptoru GnRH nebo androgenního receptoru mohlo prospět přežití pomocí analýzy podtypů.

Statistická analýza: Výpočet velikosti vzorku byl založen na studii GBG 37 ZORO. Ze 60 pacientek bylo 17 přístupných pro hodnocení AMH během sledování k odhadu ovariální funkce za 24 měsíců po ukončení chemoterapie. Z těchto 17 pacientů 8 dostávalo goserelin a 9 bylo léčeno bez goserelinu. Uzdravení na normální hladinu AMH bylo pozorováno u 3 z 9 (33 %) pacientů ve skupině s chemoterapií oproti 4 z 8 (50 %) pacientů ve skupině s goserelinem. Abychom měli 80% sílu detekovat 17% zlepšení ve zotavení na normální úroveň AMH za 2 roky, s oboustrannou chybovostí typu I 0,05, bylo potřeba přiřadit 230 pacientů (vypočteno pomocí NCSS-PASS). Konečně, s ohledem na vyřazení pacientů, byl cílový zápis 240 vhodných pacientů. Ve dvou léčebných skupinách byly vzaty v úvahu deskriptivní statistiky výchozích demografických údajů a klinicko-patologických charakteristik. Míra zotavení markerů ovariální rezervy a menses při 1letém a 2letém sledování po chemoterapii byla porovnána pomocí Pearsonova chí-kvadrát testu. Byla provedena logistická regrese ke studiu vlivu věku, výchozí hladiny AMH, chemoterapeutického režimu a možných interakcí tamoxifenu na pravděpodobnost ovariálního zotavení. Rozdíly ve výchozích klinickopatologických charakteristikách mezi těmito dvěma skupinami byly upraveny vážením skóre sklonu. Skóre sklonu pro každého pacienta bylo odhadnuto pomocí modelu logistické regrese s použitím skupiny (skupina s chemoterapií nebo skupina s goserelinem) jako závislé proměnné a všechny charakteristiky pacienta jako nezávislé proměnné. Dále byly upravené rychlosti zotavení těchto markerů a menstruace porovnány testem chí-kvadrát. Koncentrace hormonů a AFC v každém časovém bodě byly porovnány pomocí Mann-Whitneyho testu. Statistika log-rank byla použita k porovnání doby do návratu menstruace mezi těmito dvěma skupinami. Nakonec bude vypočítána Kaplan-Meierova křivka pro bezpříznakové onemocnění a porovnána log-rank testem. Hodnoty P menší než 0,05 jsou považovány za statisticky významné. Analýzy se provádějí pomocí softwaru SPSS verze 18.

Stručně řečeno: naše studie je první prospektivní kohortovou studií, která se zaměřuje na pacientky s premenopauzálním karcinomem prsu, které by chtěly zachovat funkci vaječníků v Číně. Výsledky budou lépe přizpůsobitelné v Číně a dalších zemích v Asii, kde je věk pacientek s rakovinou prsu v době diagnózy nižší. Výsledek této studie může nabídnout pacientkám s rakovinou prsu v reprodukčním věku naději, že se stanou matkami a budou mít elán mládí.

Nedávná doporučení pro léčbu rakoviny prsu důrazně doporučovala, aby mladé pacientky se středním a vysokým rizikem s onemocněním pozitivním na hormonální receptory dostávaly supresi ovariálních funkcí jako součást adjuvantní endokrinní terapie, a to především na základě výsledků studií SOFT a TEXT. V důsledku toho se odhaduje, že více než 20 % pacientů ve dvou léčebných skupinách v této studii, kteří měli onemocnění pozitivní na hormonální receptory, přímo dostávalo nebo přešlo z tamoxifenu na endokrinní režim obsahující GnRHa a nebudou hodnoceni po 2 letech sledování po chemoterapii. Proto byla stanovena prozatímní statistická analýza, která měla být provedena u vhodných pacientů, kteří mohli být hodnoceni 1 rok po chemoterapii ve dvou léčebných skupinách. Uzávěrka této analýzy byla 30. listopadu 2019.