Badanie zachowania rezerwy jajnikowej podczas chemioterapii u młodych pacjentek z rakiem piersi

6,6-12% kobiet z rakiem piersi zostało zdiagnozowanych przed 40 rokiem życia, a rak piersi stanowił 40% wszystkich nowotworów u kobiet przed 40 rokiem życia. Przypisuje się poprawę leczenia, w którym chemioterapia odgrywa główną rolę, więcej ponad 70% pacjentek z rakiem piersi w wieku rozrodczym uzyskuje 10-letnie przeżycie. W związku z tym coraz częściej poruszana jest kwestia ciąży i przedwczesnej niewydolności jajników po leczeniu raka piersi. Na szczęście większość dostępnej literatury dostarcza dobrych dowodów na to, że ciąża po raku piersi może poprawić przeżywalność. Niestety, do tej pory nie wykazano, aby terapia zachowywała płodność u pacjentek otrzymujących chemioterapię, chociaż niewydolność jajników wywołaną chemioterapią, prowadzącą ostatecznie do bezpłodności i przedwczesnej niewydolności jajników, odnotowano 60 lat wcześniej. Większy odsetek kobiet przed okresem dojrzewania niż po okresie dojrzewania z prawidłową czynnością jajników po chemioterapii potwierdza koncepcję, że zahamowany jajnik ma większą tolerancję podczas leczenia cytotoksycznego. Uważa się, że hamując oś przysadki jajnikowej, agonista hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRHa) blokuje pęcherzyki rozwoju i zmniejszenia toksyczności chemioterapii. Kilka badań wykazało, że jednoczesne leczenie GnRHa przyniosło statystycznie istotną poprawę odsetka spontanicznego wznowienia miesiączki po chemioterapii, w porównaniu z grupą kontrolną. Warto zauważyć, że miesiączka i płodność niekoniecznie są ze sobą powiązane. Brak regularnych miesiączek, zwłaszcza jeśli pacjentka przyjmuje tamoksyfen (hormonoterapia raka piersi), niekoniecznie oznacza brak płodności. I odwrotnie, obecność miesiączki nie gwarantuje płodności. Obecnie hormon anty-Müllerowski (AMH) jest uważany za najlepszy biochemiczny marker do oceny zdolności rozrodczych w warunkach medycyny rozrodu. Ponieważ jest wytwarzany przez komórki warstwy ziarnistej rosnących pęcherzyków antralnych, AMH jest istotnie dodatnio skorelowany zarówno z ilością, jak i jakością oocytów. Co więcej, może być mierzona w dowolnym dniu przy minimalnych wahaniach podczas cyklu miesiączkowego. Liczba pęcherzyków antralnych (AFC) za pomocą ultrasonografii pochwy jest również dobrym predyktorem odpowiedzi na egzogenny FSH i koreluje niezależnie z liczbą oocytów pobranych podczas zapłodnienia in vitro ( zapłodnienie in vitro). Nasze badanie ma na celu sprawdzenie wpływu GnRHa na zachowanie funkcji rezerwy jajnikowej u pacjentek z rakiem piersi w wieku rozrodczym leczonych chemioterapią (neo)adjuwantową poprzez obserwację dynamicznych zmian markerów rezerwy jajnikowej (AMH, AFC, E2 i FSH). przed i po chemioterapii oraz długoterminowe wyniki ciąży. Tymczasem, aby ocenić bezpieczeństwo tego ochronnego podejścia u młodych pacjentek z rakiem piersi na podstawie wyników przeżycia wolnego od choroby (DFS) i przeżycia całkowitego (OS) oraz wskaźnika obiektywnych odpowiedzi (ORR) i wskaźnika całkowitej odpowiedzi patologicznej (pCR) (dla pacjentów leczonych z chemioterapią neoadiuwantową). Wreszcie, aby zbadać, czy pacjenci z nadekspresją receptora GnRH lub receptora androgenowego mogą skorzystać na przeżyciu dzięki temu podejściu.

Pacjenci: Do badania kwalifikowano pacjentki przed menopauzą w wieku 18-45 lat, w stadium od I do III nowo rozpoznanego raka piersi, u których zaplanowano leczenie uzupełniającą lub neoadiuwantową chemioterapią. Wyjątki stanowiły stosowanie antykoncepcji hormonalnej, wcześniejsza chemioterapia, obustronne wycięcie jajników lub napromienianie jajników przed włączeniem do badania oraz planowana hormonoterapia zawierająca GnRHa.

Projekt badania: W naszym badaniu pacjenci zostaną wszechstronnie poinformowani i przydzieleni bez ingerencji do chemioterapii (neo)adjuwantowej z gosereliną (grupa goserelinowa) lub bez gosereliny (grupa chemioterapeutyczna) według własnego wyboru. AMH, hormon folikulotropowy (FSH) i estradiol (E2) są stosowane jako markery biochemiczne, a AFC jako marker biofizyczny. Markery i status menstruacyjny będą oceniane przed, w trakcie i 0,5 roku, 1 rok, 2 lata po chemioterapii. Dodatkowo ciąża i wyniki związane z chorobą w ciągu 5 lat, oceniane corocznie.

Pacjenci z grupy gosereliny otrzymują podskórnie dawkę 3,6 mg (Zoladex, AstraZeneca) co najmniej 1 tydzień przed pierwszym cyklem chemioterapii, a następnie co 4 tygodnie przez cały czas trwania chemioterapii. Analiza podgrup jest podzielona na straty według wieku (≤ 40 lat i 41-45 lat), wyjściowego poziomu AMH (≤1ng/ml i >1ng/ml), schematu chemioterapii (AC, AC-T(H), inne) i terapii hormonalnej schemat (z tamoksyfenem lub bez).

Pierwszorzędowym punktem końcowym jest porównanie wskaźnika powrotu wartości AMH (≥ 0,5 ng/ml) (zgodnie z „kryteriami bolońskimi”) między dwiema leczonymi grupami po 2 latach od chemioterapii. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały opis dynamicznych zmian każdego markera od okresu przed i po chemioterapii oraz czas do wznowienia aktywności miesiączkowej (ponowne pojawienie się dwóch kolejnych krwawień miesiączkowych w ciągu 21 do 35 dni); wskaźnik powrotu wartości AMH po 1 roku oraz wskaźniki powrotu innych markerów do zakresu sprzed menopauzy (E2 ≥ 40 pg/ml, FSH < 25 U/l, AFC ≥ 5) oceniano zarówno po 1 roku, jak i po 2 latach. Dodatkowe punkty końcowe obejmowały wyniki związane z ciążą i chorobą w ciągu 5 lat, oceniane corocznie. Zdarzenia w analizie przeżycia wolnego od choroby (DFS) obejmowały wznowę miejscową, przerzuty odległe, guz piersi po drugiej stronie lub po tej samej stronie, drugi pierwotny nowotwór złośliwy i zgon z dowolnej przyczyny. Zdarzenia w analizie przeżycia całkowitego (OS) obejmowały zgony z dowolnej przyczyny. Zbadaj, czy pacjenci z nadekspresją receptora GnRH lub receptora androgenowego mogą odnieść korzyść w zakresie przeżycia na podstawie analizy podtypów.

Analiza statystyczna: Liczebność próby obliczono na podstawie badania GBG 37 ZORO. Spośród 60 pacjentek 17 było dostępnych do oceny AMH podczas obserwacji w celu oceny czynności jajników w 24 miesiące po zakończeniu chemioterapii. Spośród tych 17 pacjentów 8 otrzymywało goserelinę, a 9 było leczonych bez gosereliny. Powrót do prawidłowego poziomu AMH zaobserwowano odpowiednio u 3 z 9 (33%) pacjentów w grupie chemioterapii w porównaniu z 4 z 8 (50%) pacjentów w grupie gosereliny. Aby mieć 80% mocy do wykrycia 17% poprawy powrotu do normalnego poziomu AMH w ciągu 2 lat, przy dwustronnym poziomie błędu typu I wynoszącym 0,05, należało przypisać 230 pacjentów (obliczonych za pomocą NCSS-PASS). Wreszcie, biorąc pod uwagę porzucanie pacjentów, docelowa rekrutacja wynosiła 240 kwalifikujących się pacjentów. W obu leczonych grupach rozważono statystyki opisowe dotyczące wyjściowych danych demograficznych i cech kliniczno-patologicznych. Wskaźniki powrotu do zdrowia markerów rezerwy jajnikowej i miesiączki po 1 roku i 2 latach obserwacji po chemioterapii porównano za pomocą testu chi-kwadrat Pearsona. Przeprowadzono regresję logistyczną w celu zbadania wpływu wieku, wyjściowego poziomu AMH, schematu chemioterapii i możliwych interakcji tamoksyfenu na prawdopodobieństwo wyzdrowienia jajników. Różnice w wyjściowej charakterystyce kliniczno-patologicznej między dwiema grupami zostały skorygowane poprzez ważenie wyniku skłonności. Wynik skłonności dla każdego pacjenta oszacowano za pomocą modelu regresji logistycznej, stosując grupę (grupę chemioterapii lub grupę gosereliny) jako zmienną zależną i wszystkie cechy pacjenta jako zmienne niezależne. Następnie porównano skorygowane wskaźniki powrotu do zdrowia tych markerów i miesiączki za pomocą testu chi-kwadrat. Stężenia hormonów i AFC w każdym punkcie czasowym porównano za pomocą testu Manna-Whitneya. Statystykę log-rank wykorzystano do porównania czasu do powrotu miesiączki między dwiema grupami. Na koniec zostanie obliczona krzywa Kaplana-Meiera dla osób wolnych od choroby i porównana za pomocą testu log-rank. Wartości P mniejsze niż 0,05 uważa się za istotne statystycznie. Analizy przeprowadza się przy użyciu oprogramowania SPSS w wersji 18.

Podsumowując: nasze badanie jest pierwszym prospektywnym badaniem kohortowym, które koncentruje się na pacjentkach z rakiem piersi przed menopauzą, które chciałyby zachować funkcję jajników w Chinach. Wyniki będą łatwiejsze do dostosowania w Chinach i innych krajach Azji, gdzie wiek pacjentów z rakiem piersi w chwili rozpoznania jest młodszy. Wyniki tych badań mogą dawać pacjentkom z rakiem piersi w wieku rozrodczym nadzieję na zostanie matką i posiadanie młodzieńczego wigoru.

Niedawne wytyczne dotyczące leczenia raka piersi zdecydowanie zalecały, aby młode pacjentki z umiarkowanym i wysokim ryzykiem z chorobą z obecnością receptorów hormonalnych otrzymywały supresję funkcji jajników w ramach adjuwantowej terapii hormonalnej, w dużej mierze w oparciu o wyniki badań SOFT i TEXT. W związku z tym oszacowano, że ponad 20% pacjentów z dwóch grup terapeutycznych w tym badaniu, u których stwierdzono obecność receptorów hormonalnych, bezpośrednio otrzymywało lub zmieniało schemat leczenia hormonalnego z tamoksyfenu na zawierający GnRHa i nie było ocenianych po 2 latach obserwacja po chemioterapii. Dlatego określono tymczasową analizę statystyczną do przeprowadzenia na kwalifikujących się pacjentach, których można było ocenić po roku po chemioterapii w dwóch grupach terapeutycznych. Datą graniczną dla tej analizy był 30 listopada 2019 r.