Studie av bevaring av eggstokkreserve under kjemoterapi for unge brystkreftpasienter

6,6-12 % av kvinnene med brystkreft ble diagnostisert før fylte 40 år og brystkreft utgjorde 40 % av all kreft hos kvinner før fylte 40 år.Tilskrives forbedret behandling, hvorav cellegift spiller en stor rolle, mer enn 70 % av brystkreftpasientene i reproduktiv alder oppnår 10-års overlevelse. Følgelig presenteres spørsmålet om graviditet og for tidlig eggstoksvikt etter brystkreftbehandling oftere. Heldigvis gir det meste av tilgjengelig litteratur gode bevis på at graviditet etter brystkreft kan forbedre overlevelsen. Dessverre har ingen terapi vist seg å bevare fruktbarheten hos pasienter som får kjemoterapi så langt, selv om kjemoterapiindusert ovariesvikt, som til slutt resulterer i infertilitet og for tidlig ovariesvikt, har blitt rapportert 60 år tidligere. Den høyere frekvensen av prepubertale enn postpubertale kvinner med normal ovariefunksjon etter kjemoterapi støtter konseptet om at den undertrykte eggstokken har en større toleranse under cytotoksiske behandlinger. Mens den hemmer hypofyseovarieaksen, antas gonadotropin-frigjørende hormonagonist (GnRHa) å blokkere follikulær utvikling og redusere kjemoterapi toksisitet. Flere studier hadde avslørt GnRHa-sambehandling ga en statistisk signifikant forbedring i andelen spontan menstruasjon etter kjemoterapi, sammenlignet med kontroller. Det er bemerkelsesverdig at menstruasjon og fertilitet ikke nødvendigvis henger sammen. Fravær av regelmessig menstruasjon, spesielt hvis pasienten tar tamoxifen (endokrin behandling for brystkreft), betyr ikke nødvendigvis mangel på fertilitet. Omvendt garanterer ikke tilstedeværelsen av menstruasjon fruktbarhet. Foreløpig anses anti-Müllerian hormon (AMH) som den beste biokjemiske markøren for vurdering av reproduksjonskapasitet i reproduksjonsmedisinske omgivelser. Fordi det produseres av granulosaceller fra voksende antralfollikler, er AMH signifikant positiv korrelasjon med både kvantitet og kvalitet av oocytter. Dessuten kan det måles på en hvilken som helst dag for minimale svingninger under menstruasjonssyklusen.Antral follikkeltelling (AFC) ved vaginal ultralyd er også en god prediktor for respons på eksogen FSH og korrelerer uavhengig med antall oocytter hentet under in vitro fertilisering( IVF). Vår studie er designet for å sikre effekten av GnRHa på bevaring av ovariereservefunksjon hos brystkreftpasienter i reproduktiv alder behandlet med (neo)adjuvant kjemoterapi ved å observere de dynamiske endringene av ovariereservemarkør (AMH, AFC, E2 og FSH) utfall før og etter kjemoterapi og langsiktig graviditet. I mellomtiden, for å evaluere sikkerheten til denne beskyttende tilnærmingen hos unge brystkreftpasienter ved sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS), og objektiv responsrate (ORR) og patologisk fullstendig respons (pCR) rate (for pasienter behandlet med neoadjuvant kjemoterapi). Til slutt, for å undersøke om pasienter med GnRH-reseptor eller androgenreseptor-overuttrykk kan ha nytte av overlevelse fra denne tilnærmingen.

Pasienter: Premenopausale pasienter i alderen 18-45 år var kvalifisert for innrullering, med stadier I til III av nydiagnostisert brystkreft, der behandling med adjuvant eller neoadjuvant kjemoterapi var planlagt. Unntak var bruk av hormonell prevensjon, tidligere kjemoterapi, bilateral ooforektomi eller ovariebestråling før innskrivning, og planlagt GnRHa-holdig endokrin behandling.

Studiedesign: I vår studie vil pasienter bli informert utfyllende og tildelt uten innblanding enten (neo)adjuvant kjemoterapi med goserelin (goserelingruppe) eller uten goserelin (kjemoterapigruppe) som eget utvalg. AMH, follikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiol (E2) brukes som biokjemiske markører og AFC brukes som biofysisk markør. Markørene og menstruasjonsstatus vil bli evaluert før, under og 0,5 år, 1 år, 2 år etter kjemoterapi. I tillegg, graviditet og sykdomsrelaterte utfall innen 5 år, vurdert årlig.

Pasienter i goserelin-gruppen gis en subkutan dose på 3,6 mg (Zoladex, AstraZeneca) minst 1 uke før første syklus med kjemoterapi og deretter hver 4. uke under kjemoterapiens varighet. Subgruppeanalyse er stratifisert etter alder (≤ 40 år og 41-45 år), baselinenivå av AMH (≤1ng/ml og >1ng/ml), kjemoterapiregime (AC, AC-T(H), andre) og endokrin terapi regime (med eller uten Tamoxifen).

Det primære endepunktet er å sammenligne utvinningshastigheten for AMH-verdi (≥ 0,5 ng/ml) (i henhold til "Bologna-kriteriene") mellom de to behandlingsgruppene 2 år etter kjemoterapi. Sekundære endepunkter inkluderte beskrivelser av de dynamiske endringene av hver markør fra pre- til post-kjemoterapi og tid til gjenopptakelse av menstruasjonsaktivitet (gjenopptreden av to påfølgende menstruasjonsperioder innen 21 til 35 dager); utvinningsgrad av AMH-verdi etter 1 år og frekvensen av de andre markørene som returnerte til premenopausal området (E2 ≥ 40 pg/ml, FSH < 25 U/L, AFC ≥ 5) ble vurdert både etter 1 år og 2 år. Ytterligere endepunkter inkluderte graviditet og sykdomsrelaterte utfall innen 5 år, vurdert årlig. Hendelser i analysen av sykdomsfri overlevelse (DFS) inkluderte lokalt tilbakefall, fjernmetastaser, kontralateral eller ipsilateral brystsvulst, andre primær malignitet og død på grunn av en hvilken som helst årsak. Hendelser i analysen av total overlevelse (OS) inkluderte dødsfall på grunn av en hvilken som helst årsak. Utforsk om pasienter med GnRH-reseptor eller androgenreseptor-overuttrykk kan være til fordel for overlevelse ved subtypeanalyse.

Statistisk analyse: Beregning av prøvestørrelse var basert på GBG 37 ZORO-studien. Av 60 pasienter var 17 tilgjengelige for AMH-vurdering under oppfølging for å estimere ovariefunksjon i 24 måneder etter avsluttet kjemoterapi. Av disse 17 pasientene fikk 8 goserelin og 9 ble behandlet uten goserelin. Gjenoppretting til normalt AMH-nivå ble sett hos henholdsvis 3 av 9 (33 %) pasienter i kjemoterapigruppen mot 4 av 8 (50 %) pasienter i goserelingruppen. For å ha 80 % kraft til å oppdage en 17 % forbedring i utvinning til normalt AMH-nivå i løpet av 2 år, med en tosidig type I feilrate på 0,05, måtte 230 pasienter tildeles (beregnet av NCSS-PASS). Til slutt, med tanke på å droppe pasienter, var målregistreringen 240 kvalifiserte pasienter. Beskrivende statistikk over demografisk baseline og klinikopatologiske karakteristika ble vurdert i de to behandlingsgruppene. Utvinningsgraden for ovariereservemarkører og menstruasjon ved 1- og 2-års oppfølging etter kjemoterapi ble sammenlignet med en Pearson chi-square-test. Logistisk regresjon ble utført for å studere effekten av alder, baseline-nivå av AMH, kjemoterapiregime og tamoxifen mulige interaksjoner på sannsynligheten for restitusjon av eggstokkene. Forskjellene i baseline klinikopatologiske karakteristika mellom de to gruppene ble justert gjennom vekting av tilbøyelighetsskåre. Tilbøyelighetsskåren for hver pasient ble estimert ved en logistisk regresjonsmodell ved bruk av gruppe (kjemoterapigruppen eller goserelingruppen) som avhengig variabel og alle pasientkarakteristikker som uavhengige variabler. Deretter ble justerte utvinningsgrader for disse markørene og menstruasjonen sammenlignet med kjikvadrattesten. Hormonkonsentrasjoner og AFC på hvert tidspunkt ble sammenlignet ved bruk av Mann-Whitney-testen. Log-rank statistikk ble brukt for å sammenligne tid til retur av menstruasjon mellom de to gruppene. Til slutt vil Kaplan-Meier kurve for sykdomsfri beregnes og sammenlignes med log-rank test. P-verdier mindre enn 0,05 anses som statistisk signifikante. Analyser utføres ved bruk av SPSS versjon 18-programvare.

Oppsummert: vår studie er den første prospektive kohortstudien som fokuserer på premenopausale brystkreftpasienter som ønsker å bevare eggstokkfunksjonen i Kina. Resultatene vil være mer tilpasningsdyktige i Kina og andre land i Asia der brystkreftpasienters alder ved diagnose er yngre. Resultatet av denne studien kan gi brystkreftpasienter i reproduktiv alder håp om å bli mødre og ha ungdommelighet.

Nyere retningslinjer for brystkreftbehandling anbefalte sterkt at moderate og høyrisikopasienter med hormonreseptorpositiv sykdom bør motta ovariefunksjonssuppresjon som en del av adjuvant endokrin terapi, hovedsakelig basert på resultatene fra SOFT- og TEXT-studiene. Følgelig ble mer enn 20 % av pasientene i de to behandlingsgruppene i denne studien som hadde hormonreseptorpositiv sykdom estimert til å motta eller bytte fra tamoxifen til et GnRHa-holdig endokrin behandlingsregime og ville ikke bli vurdert etter 2 år. oppfølging etter kjemoterapi. Derfor ble det bestemt at en midlertidig statistisk analyse skulle utføres på de kvalifiserte pasientene som kunne evalueres 1 år etter kjemoterapi i de to behandlingsgruppene. Skjæringsdatoen for denne analysen var 30. november 2019.