젊은 유방암 환자의 화학요법 중 난소예비군의 보존에 관한 연구

유방암 여성의 6.6-12%가 40세 이전에 진단을 받았으며 유방암은 40세 이전 여성의 모든 암 중 40%를 차지했습니다. 70% 이상의 가임기 유방암 환자가 10년 생존율을 얻습니다. 결과적으로 유방암 치료 후 임신 및 조기 난소 부전 문제가 더 자주 제기됩니다. 다행스럽게도 이용 가능한 대부분의 문헌은 유방암 후 임신이 생존율을 향상시킬 수 있다는 좋은 증거를 제공합니다. 불행하게도, 화학요법이 결국 불임과 조기 난소 부전을 초래하는 난소 부전을 유도한 화학 요법이 60년 전에 보고되었지만, 지금까지 화학 요법을 받는 환자의 생식력을 보존하는 치료법은 없는 것으로 나타났습니다. 화학 요법 후 정상 난소 기능을 가진 사춘기 후 여성보다 사춘기 전 비율이 더 높은 것은 억제된 난소가 세포독성 치료 중에 더 큰 내성을 갖는다는 개념을 뒷받침합니다. 뇌하수체 난소 축을 억제하는 동안 성선 자극 호르몬 방출 호르몬 작용제(GnRHa)는 난포 개발 및 화학 요법 독성을 줄일 수 있습니다. 여러 연구에서 GnRHa 병용 치료가 대조군에 비해 화학 요법 후 자발적 월경 재개 비율에서 통계적으로 유의미한 개선을 가져왔다는 사실이 밝혀졌습니다. 규칙적인 월경의 부재, 특히 환자가 타목시펜(유방암에 대한 내분비 요법)을 복용하는 경우 반드시 생식력 부족을 의미하지는 않습니다. 반대로 월경이 있다고 해서 생식력이 보장되는 것은 아닙니다. 현재 항뮬러리안 호르몬(AMH)은 생식 의학 환경에서 생식 능력 평가를 위한 최고의 생화학적 지표로 간주됩니다. AMH는 성장하는 전낭포의 과립막 세포에 의해 생성되기 때문에 난모세포의 양과 질 모두에 유의한 양의 상관관계가 있습니다. 또한, 월경 주기 동안 최소 변동을 위해 어느 날에도 측정할 수 있습니다. 질 초음파에 의한 전난포수(Antral follicle count, AFC)는 외인성 FSH에 대한 반응의 좋은 예측인자이며 시험관 수정 동안 회수된 난모세포의 수와 독립적으로 상관관계가 있습니다. IVF). 본 연구는 난소예비지표(AMH, AFC, E2 및 FSH)의 동적 변화를 관찰하여 (신)보조 화학요법으로 치료받은 가임기 유방암 환자의 난소예비기능 보존에 GnRHa가 미치는 영향을 확인하기 위해 고안되었습니다. 화학 요법 전후 및 장기 임신 결과. 한편, 젊은 유방암 환자에서 무질병 생존(DFS) 및 전체 생존(OS) 결과, 객관적 반응률(ORR) 및 병리학적 완전 반응(pCR) 비율(치료를 받은 환자에 대한 신보강 화학요법과 함께). 마지막으로, GnRH 수용체 또는 안드로겐 수용체 과발현이 있는 환자가 이 접근법으로 생존에 도움이 될 수 있는지 알아보기 위해.

환자: 18세에서 45세 사이의 폐경 전 환자는 새로 진단된 유방암의 1기에서 3기로 보조 또는 신보조 화학요법 치료가 계획된 등록 자격이 있었습니다. 예외는 등록 전 호르몬 피임, 이전 화학 요법, 양측 난소 절제술 또는 난소 방사선 조사의 사용 및 계획된 GnRHa 포함 내분비 요법으로 구성되었습니다.

연구 설계: 본 연구에서는 환자에게 포괄적인 정보를 제공하고 고세렐린(고세렐린 그룹)을 포함하는 (신)보조 화학 요법 또는 고세렐린을 사용하지 않는(화학 요법 그룹) 선택에 따라 간섭 없이 배정합니다. AMH, 여포 자극 호르몬(FSH) 및 에스트라디올(E2)은 생화학적 표지자로 사용되고 AFC는 생물리학적 표지자로 사용됩니다. 표지자 및 월경 상태는 화학요법 전, 도중 및 0.5년, 1년, 2년 후 평가됩니다. 또한 5년 이내의 임신 및 질병 관련 결과는 매년 평가됩니다.

고세렐린군 환자는 화학요법 첫 주기 최소 1주 전에 3.6mg(Zoladex, AstraZeneca)을 피하주사하고 이후 화학요법 기간 동안 매 4주마다 투여한다. 하위군 분석은 연령(≤ 40세 및 41-45세), 기준 AMH 수준(≤1ng/ml 및 >1ng/ml), 화학요법(AC, AC-T(H), 기타) 및 내분비 요법에 따라 계층화됩니다. 요법(타목시펜 유무에 관계없이).

1차 종료점은 화학 요법 후 2년에 두 치료 그룹 간의 AMH 값(≥ 0.5ng/ml)("볼로냐 기준"에 따름)의 회복률을 비교하는 것입니다. 2차 종점에는 화학 요법 전과 후 및 월경 활동 재개까지의 시간(21일에서 35일 이내에 두 번의 연속적인 월경 주기의 재발)까지의 각 마커의 동적 변화에 대한 설명이 포함되었습니다. 1년째 AMH 값의 회복률과 폐경 전 범위로 돌아가는 다른 마커의 비율(E2 ≥ 40 pg/ml, FSH < 25 U/L, AFC ≥ 5)을 1년 및 2년 모두에서 평가했습니다. 추가 종료점에는 매년 평가되는 5년 이내의 임신 및 질병 관련 결과가 포함되었습니다. 무병 생존(DFS) 분석의 사건에는 국소 재발, 원격 전이, 반대측 또는 동측 유방 종양, 이차 원발성 악성 종양 및 모든 원인으로 인한 사망이 포함되었습니다. 전체 생존(OS) 분석의 사건에는 모든 원인으로 인한 사망이 포함되었습니다. GnRH 수용체 또는 안드로겐 수용체 과발현 환자가 하위 유형 분석을 통해 생존에 도움이 되는지 알아보십시오.

통계 분석: 샘플 크기 계산은 GBG 37 ZORO 연구를 기반으로 했습니다. 60명의 환자 중 17명은 화학 요법 종료 후 24개월 동안 난소 기능을 추정하기 위한 후속 조치 동안 AMH 평가에 접근할 수 있었습니다. 이 17명의 환자 중 8명은 고세렐린을 투여받았고 9명은 고세렐린 없이 치료를 받았습니다. 정상 AMH 수준으로의 회복은 각각 화학요법 그룹의 9명 중 3명(33%)과 고세렐린 그룹의 8명 중 4명(50%)에서 나타났습니다. 2년 안에 정상적인 AMH 수준으로의 회복이 17% 개선되고 양측 제1종 오류율이 0.05인 것을 80% 검정력을 가지려면 230명의 환자를 배정해야 했습니다(NCSS-PASS로 계산). 마지막으로, 환자 이탈을 고려하여 대상 등록은 적격 환자 240명이었습니다. 기준선 인구 통계 및 임상 병리학 적 특성의 기술 통계가 두 치료 그룹에서 고려되었습니다. 화학 요법 후 1 년 및 2 년 추적 관찰에서 난소 예비 마커 및 월경의 회복률을 Pearson 카이 제곱 검정으로 비교했습니다. 로지스틱 회귀를 수행하여 연령, 기준 AMH 수준, 화학요법 및 타목시펜 상호작용이 난소 회복 가능성에 미치는 영향을 연구했습니다. 두 그룹 사이의 기본 임상병리학적 특성의 차이는 성향 점수 가중치를 통해 조정되었습니다. 각 환자의 성향점수는 그룹(화학요법군 또는 고세렐린군)을 종속변수로 하고 모든 환자의 특성을 독립변수로 하는 로지스틱 회귀모형으로 추정하였다. 다음으로, 이러한 마커와 월경의 조정된 회복률을 카이-제곱 테스트로 비교했습니다. Mann-Whitney test를 이용하여 각 시점에서의 호르몬 농도와 AFC를 비교하였다. 로그 순위 통계는 두 그룹 간의 월경 복귀 시간을 비교하는 데 사용되었습니다. 마지막으로 무병에 대한 Kaplan-Meier 곡선을 계산하고 로그 순위 테스트로 비교할 것입니다. 0.05 미만의 P 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 분석은 SPSS 버전 18 소프트웨어를 사용하여 수행됩니다.

요약: 본 연구는 중국에서 난소 기능을 보존하고자 하는 폐경 전 유방암 환자에 초점을 맞춘 최초의 전향적 코호트 연구입니다. 결과는 유방암 환자의 진단 연령이 더 낮은 중국 및 아시아의 다른 국가에서 더 적합할 것입니다. 본 연구의 결과는 가임기 유방암 환자에게 엄마가 되어 젊음의 활력을 가질 수 있는 희망을 줄 수 있을 것이다.

최근의 유방암 치료 가이드라인은 주로 SOFT 및 TEXT 시험의 결과를 기반으로 호르몬 수용체 양성 질환을 앓고 있는 중등도 및 고위험 젊은 환자에게 보조 내분비 요법의 일환으로 난소 기능 억제를 받아야 한다고 강력히 권고했습니다. 결과적으로, 이 연구의 두 치료군에서 호르몬 수용체 양성 질환이 있는 환자의 20% 이상이 타목시펜에서 GnRHa 함유 내분비 요법으로 직접 치료를 받거나 변경할 것으로 추정되었으며 2년 동안 평가되지 않았습니다. 화학 요법 후 후속 조치. 따라서 중간 통계 분석은 두 치료 그룹에서 화학 요법 후 1년에 평가할 수 있는 적격 환자에 대해 수행하기로 결정되었습니다. 이 분석의 마감일은 2019년 11월 30일입니다.