Studie av bevarande av äggstocksreserv under kemoterapi för unga bröstcancerpatienter

6,6-12 % av kvinnorna med bröstcancer diagnostiserades före 40 års ålder och bröstcancer stod för 40 % av all cancer hos kvinnor före 40 års ålder. Tillskrivs förbättrad behandling, varav cellgifter spelar en stor roll än 70 % av bröstcancerpatienterna i reproduktiv ålder uppnår 10-årsöverlevnad. Följaktligen presenteras frågan om graviditet och för tidig äggstockssvikt efter bröstcancerbehandling oftare. Lyckligtvis ger det mesta av tillgänglig litteratur goda bevis för att graviditet efter bröstcancer kan förbättra överlevnaden. Tyvärr har ingen terapi visat sig bevara fertiliteten hos patienter som får kemoterapi än så länge, även om kemoterapiinducerad äggstockssvikt, som slutligen resulterar i infertilitet och för tidig ovariesvikt, har rapporterats 60 år tidigare. Den högre andelen prepubertala kvinnor än postpubertala kvinnor med normal äggstocksfunktion efter kemoterapi stöder konceptet att den undertryckta äggstocken har en större tolerans under cytotoxiska behandlingar. Samtidigt som den hämmar hypofysens ovarieaxel, tros gonadotropinfrisättande hormonagonist (GnRHa) blockera follikulär utveckling och minska kemoterapitoxicitet. Flera studier hade visat att GnRHa-sambehandling gav en statistiskt signifikant förbättring av andelen spontant återupptagande av menstruationen efter kemoterapi, jämfört med kontroller. Det är anmärkningsvärt att mens och fertilitet inte nödvändigtvis är kopplade till varandra. Avsaknad av regelbunden mens, särskilt om patienten tar tamoxifen (endokrin behandling för bröstcancer), innebär inte nödvändigtvis brist på fertilitet. Omvänt garanterar närvaron av mens inte fertilitet. För närvarande anses anti-Müllerian hormon (AMH) vara den bästa biokemiska markören för bedömning av reproduktionsförmåga i reproduktionsmedicinska miljöer. Eftersom det produceras av granulosaceller från växande antralfolliklar, är AMH signifikant positiv korrelation med både kvantitet och kvalitet av oocyter. Dessutom kan det mätas vilken dag som helst för minimala fluktuationer under menstruationscykeln.Antral follikelräkning (AFC) med vaginalt ultraljud är också en bra prediktor för svar på exogent FSH och korrelerar oberoende med antalet oocyter som hämtas under provrörsbefruktning( IVF). Vår studie är utformad för att säkerställa effekten av GnRHa på bevarandet av äggstocksreservfunktion hos bröstcancerpatienter i reproduktiv ålder behandlade med (neo)adjuvant kemoterapi genom att observera de dynamiska förändringarna av äggstocksreservmarkören (AMH, AFC, E2 och FSH) resultat före och efter kemoterapi och långvariga graviditeter. Samtidigt, för att utvärdera säkerheten för detta skyddande tillvägagångssätt hos unga bröstcancerpatienter genom sjukdomsfri överlevnad (DFS) och total överlevnad (OS) resultat, och objektiv svarsfrekvens (ORR) och patologisk fullständig respons (pCR) (för patienter som behandlas) med neoadjuvant kemoterapi). Slutligen, för att undersöka om patienter med GnRH-receptor eller androgenreceptoröveruttryck skulle kunna gynna överlevnaden från detta tillvägagångssätt.

Patienter: Premenopausala patienter i åldern 18-45 år var berättigade till inskrivning, med stadier I till III av nydiagnostiserad bröstcancer, för vilken behandling med adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi var planerad. Undantag utgjordes av användning av hormonell preventivmetod, tidigare kemoterapi, bilateral ooforektomi eller ovariebestrålning före inskrivningen och planerad endokrin terapi innehållande GnRHa.

Studiedesign: I vår studie kommer patienter att informeras uttömmande och tilldelas utan störningar att få antingen (neo)adjuvant kemoterapi med goserelin (goserelingrupp) eller utan goserelin (kemoterapigrupp) som eget urval. AMH, follikelstimulerande hormon (FSH) och östradiol (E2) används som biokemiska markörer och AFC används som biofysisk markör. Markörerna och menstruationsstatus kommer att utvärderas före, under och 0,5 år, 1 år, 2 år efter kemoterapi. Dessutom, graviditet och sjukdomsrelaterade utfall inom 5 år, utvärderade årligen.

Patienter i goserelingruppen ges en subkutan dos på 3,6 mg (Zoladex, AstraZeneca) minst 1 vecka före den första cykeln av kemoterapi och därefter var 4:e vecka under kemoterapins varaktighet. Subgruppsanalys är stratifierad efter ålder (≤ 40 år och 41-45 år), baslinjenivå av AMH (≤1ng/ml och >1ng/ml), kemoterapiregim (AC, AC-T(H), andra) och endokrin terapi regim (med eller utan Tamoxifen).

Den primära slutpunkten är att jämföra återhämtningshastigheten för AMH-värdet (≥ 0,5 ng/ml) (enligt "Bolognakriterierna") mellan de två behandlingsgrupperna 2 år efter kemoterapi. Sekundära effektmått inkluderade beskrivningar av de dynamiska förändringarna av varje markör från före till postkemoterapi och tid till återupptagande av menstruationsaktivitet (återuppträdande av två på varandra följande menstruationsperioder inom 21 till 35 dagar); återhämtningshastigheten för AMH-värdet efter 1 år och frekvensen av de andra markörerna som återvände till premenopausalområdet (E2 ≥ 40 pg/ml, FSH < 25 U/L, AFC ≥ 5) bedömdes efter både 1 år och 2 år. Ytterligare slutpunkter inkluderade graviditet och sjukdomsrelaterade utfall inom 5 år, utvärderade årligen. Händelser i analysen av sjukdomsfri överlevnad (DFS) inkluderade lokalt återfall, fjärrmetastaser, kontralateral eller ipsilateral brösttumör, andra primär malignitet och död på grund av vilken orsak som helst. Händelser i analysen av total överlevnad (OS) inkluderade dödsfall på grund av vilken orsak som helst. Utforska om patienter med GnRH-receptor eller androgenreceptoröveruttryck kan gynna överlevnaden genom subtypanalys.

Statistisk analys: Provstorleksberäkningen baserades på GBG 37 ZORO-studien. Av 60 patienter var 17 tillgängliga för AMH-bedömning under uppföljning för att uppskatta äggstocksfunktion inom 24 månader efter avslutad kemoterapi. Av dessa 17 patienter fick 8 goserelin och 9 behandlades utan goserelin. Återhämtning till normal AMH-nivå sågs hos 3 av 9 (33 %) patienter i kemoterapigruppen respektive 4 av 8 (50 %) patienter i goserelingruppen. För att ha 80 % kraft att upptäcka en 17 % förbättring av återhämtningen till normal AMH-nivå på 2 år, med en dubbelsidig typ I-felfrekvens på 0,05, behövde 230 patienter tilldelas (beräknat med NCSS-PASS). Slutligen, med tanke på att lämna patienter, var målregistreringen 240 kvalificerade patienter. Beskrivande statistik över baslinjedemografi och klinisk patologiska egenskaper beaktades i de två behandlingsgrupperna. Återhämtningsgraden för ovariereservmarkörer och menstruationer vid 1- och 2-årsuppföljning efter kemoterapi jämfördes med ett Pearson chi-square-test. Logistisk regression utfördes för att studera effekten av ålder, baslinjenivå av AMH, kemoterapiregim och möjliga interaktioner med tamoxifen på sannolikheten för återhämtning av äggstockarna. Skillnaderna i baslinjens klinisk-patologiska egenskaper mellan de två grupperna justerades genom viktning av benägenhetspoäng. Benägenhetspoängen för varje patient uppskattades av en logistisk regressionsmodell med användning av grupp (kemoterapigruppen eller goserelingruppen) som beroende variabel och alla patientegenskaper som oberoende variabler. Därefter jämfördes justerade återhämtningshastigheter för dessa markörer och menstruationer med chi-kvadrattestet. Hormonkoncentrationer och AFC vid varje tidpunkt jämfördes med Mann-Whitney-testet. Log-rank statistik användes för att jämföra tiden till återkomst av menstruationer mellan de två grupperna. Slutligen kommer Kaplan-Meier-kurvan för sjukdomsfri att beräknas och jämföras med log-rank test. P-värden mindre än 0,05 anses vara statistiskt signifikanta. Analyser utförs med hjälp av SPSS version 18.

Sammanfattningsvis: vår studie är den första prospektiva kohortstudien som fokuserar på premenopausala bröstcancerpatienter som skulle vilja bevara äggstocksfunktionen i Kina. Resultaten kommer att vara mer anpassningsbara i Kina och andra länder i Asien där bröstcancerpatienters ålder vid diagnos är yngre. Resultatet av denna studie kan ge bröstcancerpatienter i fortplantningsåldern hopp om att bli mammor och ha ungdomlig kraft.

Nya riktlinjer för behandling av bröstcancer rekommenderade starkt att måttliga och högriskpatienter med hormonreceptorpositiv sjukdom ska få ovariefunktionsdämpning som en del av adjuvant endokrin terapi, till stor del baserat på resultaten från SOFT- och TEXT-försöken. Följaktligen uppskattades mer än 20 % av patienterna i de två behandlingsgrupperna i denna studie som hade hormonreceptorpositiv sjukdom direkt få eller byta från tamoxifen till en GnRHa-innehållande endokrin behandlingsregim och skulle inte bedömas efter 2-årsperioden. uppföljning efter kemoterapi. Därför bestämdes en interimistisk statistisk analys att utföra på de kvalificerade patienterna som kunde utvärderas 1 år efter kemoterapi i de två behandlingsgrupperna. Slutdatumet för denna analys var den 30 november 2019.