Étude de la préservation de la réserve ovarienne pendant la chimiothérapie chez les jeunes patientes atteintes d'un cancer du sein

6,6 à 12 % des femmes atteintes d'un cancer du sein ont été diagnostiquées avant l'âge de 40 ans et le cancer du sein représentait 40 % de tous les cancers chez les femmes avant l'âge de 40 ans. Attribué à l'amélioration du traitement, dont la chimiothérapie joue un rôle majeur, plus plus de 70 % des patientes atteintes d'un cancer du sein en âge de procréer obtiennent des taux de survie à 10 ans. Par conséquent, la question de la grossesse et de l'insuffisance ovarienne prématurée après traitement du cancer du sein se pose plus fréquemment. Heureusement, la plupart de la littérature disponible fournit de bonnes preuves que la grossesse après un cancer du sein peut améliorer la survie. Malheureusement, aucune thérapie n'a été démontrée pour préserver la fertilité chez les patients recevant une chimiothérapie jusqu'à présent, bien que l'insuffisance ovarienne induite par la chimiothérapie, qui entraîne finalement l'infertilité et l'insuffisance ovarienne prématurée, ait été signalée 60 ans auparavant. Le taux plus élevé de femmes prépubères que de femmes postpubères ayant une fonction ovarienne normale après la chimiothérapie soutient le concept selon lequel l'ovaire supprimé a une plus grande tolérance pendant les traitements cytotoxiques. Tout en inhibant l'axe ovarien hypophysaire, l'agoniste de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRHa) est censé bloquer les follicules développement et réduire la toxicité de la chimiothérapie. Plusieurs études ont révélé que le co-traitement à la GnRHa a entraîné une amélioration statistiquement significative de la proportion de reprise menstruelle spontanée après la chimiothérapie, par rapport aux témoins. Il est à noter que les menstruations et la fertilité ne sont pas nécessairement liées. L'absence de règles régulières, en particulier si la patiente prend du tamoxifène (thérapie endocrinienne pour le cancer du sein), n'implique pas nécessairement un manque de fertilité. À l'inverse, la présence de règles ne garantit pas la fertilité. Actuellement, l'hormone anti-müllérienne (AMH) est considérée comme le meilleur marqueur biochimique pour l'évaluation de la capacité de reproduction dans les contextes de médecine de la reproduction. Parce qu'elle est produite par les cellules de la granulosa des follicules antraux en croissance, l'AMH est une corrélation positive significative avec la quantité et la qualité des ovocytes. De plus, il peut être mesuré n'importe quel jour pour une fluctuation minimale au cours du cycle menstruel. Le nombre de follicules antraux (AFC) par échographie vaginale est également un bon prédicteur de la réponse à la FSH exogène et est corrélé indépendamment avec le nombre d'ovocytes récupérés lors de la fécondation in vitro ( FIV). Notre étude vise à s'assurer de l'effet de la GnRHa sur la préservation de la fonction de réserve ovarienne chez les patientes atteintes d'un cancer du sein en âge de procréer traitées par chimiothérapie (néo)adjuvante en observant les changements dynamiques du marqueur de réserve ovarienne (AMH, AFC, E2 et FSH) avant et après la chimiothérapie et les issues de grossesse à long terme. En attendant, pour évaluer l'innocuité de cette approche protectrice chez les jeunes patientes atteintes d'un cancer du sein par les résultats de survie sans maladie (DFS) et de survie globale (OS), et le taux de réponse objective (ORR) et le taux de réponse pathologique complète (pCR) (pour les patientes traitées avec chimiothérapie néoadjuvante). Enfin, explorer si les patients présentant une surexpression du récepteur de la GnRH ou du récepteur des androgènes pourraient bénéficier de cette approche pour leur survie.

Patientes : Les patientes préménopausées âgées de 18 à 45 ans étaient éligibles pour l'inscription, avec des stades I à III de cancer du sein nouvellement diagnostiqué, pour lesquelles un traitement par chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante était prévu. Les exceptions étaient constituées de l'utilisation d'une contraception hormonale, d'une chimiothérapie antérieure, d'une ovariectomie bilatérale ou d'une irradiation ovarienne avant l'inscription, et d'une hormonothérapie contenant du GnRHa prévue.

Conception de l'étude : dans notre étude, les patients seront informés de manière exhaustive et assignés sans interférence pour recevoir soit une chimiothérapie (néo)adjuvante avec goséréline (groupe goséréline) ou sans goséréline (groupe chimiothérapie) selon leur propre choix. L'AMH, l'hormone folliculo-stimulante (FSH) et l'estradiol (E2) sont utilisés comme marqueurs biochimiques et l'AFC est utilisé comme marqueur biophysique. Les marqueurs et le statut menstruel seront évalués avant, pendant et à 0,5 an, 1 an, 2 ans après la chimiothérapie. De plus, les résultats liés à la grossesse et à la maladie dans les 5 ans, évalués chaque année.

Les patients du groupe goséréline reçoivent une dose sous-cutanée de 3,6 mg (Zoladex, AstraZeneca) au moins 1 semaine avant le premier cycle de chimiothérapie puis toutes les 4 semaines pendant la durée de la chimiothérapie. L'analyse des sous-groupes est stratifiée selon l'âge (≤ 40 ans et 41-45 ans), le niveau initial d'AMH (≤ 1 ng/ml et > 1 ng/ml), le schéma de chimiothérapie (AC, AC-T(H), autres) et l'hormonothérapie traitement (avec ou sans tamoxifène).

Le critère d'évaluation principal est de comparer le taux de récupération de la valeur d'AMH (≥ 0,5 ng/ml) (selon les « critères de Bologne ») entre les deux groupes de traitement à 2 ans après la chimiothérapie. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient des descriptions des changements dynamiques de chaque marqueur de la pré- à la post-chimiothérapie et du délai de reprise de l'activité menstruelle (réapparition de deux menstruations consécutives dans les 21 à 35 jours) ; le taux de récupération de la valeur d'AMH à 1 an et les taux des autres marqueurs revenant dans la plage préménopausique (E2 ≥ 40 pg/ml, FSH < 25 U/L, AFC ≥ 5) ont été évalués à 1 an et à 2 ans. Les critères d'évaluation supplémentaires comprenaient les résultats liés à la grossesse et à la maladie dans les 5 ans, évalués chaque année. Les événements dans l'analyse de la survie sans maladie (DFS) comprenaient la récidive locale, les métastases à distance, la tumeur du sein controlatérale ou ipsilatérale, la deuxième tumeur maligne primitive et le décès quelle qu'en soit la cause. Les événements dans l'analyse de la survie globale (SG) comprenaient les décès dus à n'importe quelle cause. Explorer si les patients présentant une surexpression du récepteur de la GnRH ou du récepteur des androgènes pourraient bénéficier de la survie par analyse de sous-type.

Analyse statistique : Le calcul de la taille de l'échantillon était basé sur l'étude GBG 37 ZORO. Sur 60 patientes, 17 étaient accessibles pour une évaluation de l'AMH au cours du suivi pour estimer la fonction ovarienne dans les 24 mois suivant la fin de la chimiothérapie. Sur ces 17 patients, 8 ont reçu de la goséréline et 9 ont été traités sans goséréline. La récupération à un niveau normal d'AMH a été observée chez 3 patients sur 9 (33 %) dans le groupe chimiothérapie contre 4 patients sur 8 (50 %) dans le groupe goséréline, respectivement. Pour avoir une puissance de 80 % pour détecter une amélioration de 17 % de la récupération à un niveau normal d'AMH en 2 ans, avec un taux d'erreur de type I bilatéral de 0,05, 230 patients devaient être affectés (calculé par NCSS-PASS). Enfin, compte tenu de l'abandon des patients, l'objectif d'inscription était de 240 patients éligibles. Des statistiques descriptives des données démographiques de base et des caractéristiques clinicopathologiques ont été prises en compte dans les deux groupes de traitement. Les taux de récupération des marqueurs de la réserve ovarienne et des menstruations à 1 an et 2 ans de suivi après la chimiothérapie ont été comparés par un test du chi carré de Pearson. Une régression logistique a été réalisée pour étudier l'effet de l'âge, du niveau initial d'AMH, du régime de chimiothérapie et des interactions possibles du tamoxifène sur la probabilité de récupération ovarienne. Les différences dans les caractéristiques clinicopathologiques de base entre les deux groupes ont été ajustées par la pondération du score de propension. Le score de propension de chaque patient a été estimé par un modèle de régression logistique utilisant le groupe (le groupe chimiothérapie ou le groupe goséréline) comme variable dépendante et toutes les caractéristiques des patients comme variables indépendantes. Ensuite, les taux de récupération ajustés de ces marqueurs et des règles ont été comparés par le test du chi carré. Les concentrations d'hormones et l'AFC à chaque instant ont été comparées à l'aide du test de Mann-Whitney. Les statistiques du log-rank ont ​​été utilisées pour comparer le délai de retour des règles entre les deux groupes. Enfin, la courbe de Kaplan-Meier pour l'absence de maladie sera calculée et comparée par le test du log-rank. Les valeurs de P inférieures à 0,05 sont considérées comme statistiquement significatives. Les analyses sont réalisées à l'aide du logiciel SPSS version 18.

En résumé : notre étude est la première étude de cohorte prospective qui se concentre sur les patientes préménopausées atteintes d'un cancer du sein qui souhaitent préserver la fonction ovarienne en Chine. Les résultats seront plus adaptables en Chine et dans d'autres pays d'Asie où l'âge des patientes atteintes d'un cancer du sein au moment du diagnostic est plus jeune. Les résultats de cette étude peuvent offrir aux patientes atteintes d'un cancer du sein en âge de procréer l'espoir de devenir mères et de posséder la vigueur de la jeunesse.

Des directives récentes sur le traitement du cancer du sein recommandaient fortement que les jeunes patientes à risque modéré et élevé atteintes d'une maladie à récepteurs hormonaux positifs reçoivent une suppression de la fonction ovarienne dans le cadre de l'hormonothérapie adjuvante, en se basant en grande partie sur les résultats des essais SOFT et TEXT. Par conséquent, on a estimé que plus de 20 % des patientes des deux groupes de traitement de cette étude qui présentaient une maladie à récepteurs hormonaux positifs recevaient directement ou passaient du tamoxifène à un traitement endocrinien contenant du GnRHa et ne seraient pas évaluées au bout de 2 ans. suivi après chimiothérapie. Par conséquent, une analyse statistique intermédiaire a été déterminée pour effectuer sur les patients éligibles qui pourraient être évalués à 1 an après la chimiothérapie dans les deux groupes de traitement. La date limite pour cette analyse était le 30 novembre 2019.