Studie van het behoud van de ovariële reserve tijdens chemotherapie voor jonge borstkankerpatiënten

6,6-12% van de vrouwen met borstkanker werd gediagnosticeerd vóór de leeftijd van 40 jaar en borstkanker was goed voor 40% van alle kanker bij vrouwen vóór de leeftijd van 40 jaar. Toegeschreven aan verbeterde behandeling, waarbij chemotherapie een belangrijke rol speelt, meer dan 70% van de borstkankerpatiënten in de vruchtbare leeftijd behaalt 10-jaarsoverlevingspercentages. Bijgevolg wordt de kwestie van zwangerschap en prematuur ovarieel falen na behandeling van borstkanker vaker aan de orde gesteld. Gelukkig levert de meeste beschikbare literatuur goed bewijs dat zwangerschap na borstkanker de overleving kan verbeteren. Helaas is tot nu toe geen therapie aangetoond die de vruchtbaarheid kan behouden bij patiënten die chemotherapie krijgen, hoewel chemotherapie ovariumfalen veroorzaakte, wat uiteindelijk resulteert in onvruchtbaarheid en voortijdig ovariumfalen, 60 jaar eerder is gemeld. Het grotere aantal prepuberale dan postpuberale vrouwen met een normale ovariële functie na chemotherapie ondersteunt het concept dat de onderdrukte eierstok een grotere tolerantie heeft tijdens cytotoxische behandelingen. ontwikkeling en vermindering van de toxiciteit van chemotherapie. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat gelijktijdige behandeling met GnRHa een statistisch significante verbetering opleverde in het percentage spontane hervatting van de menstruatie na chemotherapie, in vergelijking met controles. Het is opmerkelijk dat menstruatie en vruchtbaarheid niet noodzakelijkerwijs met elkaar verband houden. Afwezigheid van regelmatige menstruatie, vooral als de patiënt tamoxifen (endocriene therapie voor borstkanker) gebruikt, betekent niet noodzakelijkerwijs een gebrek aan vruchtbaarheid. Omgekeerd is de aanwezigheid van menstruatie geen garantie voor vruchtbaarheid. Momenteel wordt het anti-Müller-hormoon (AMH) beschouwd als de beste biochemische marker voor de beoordeling van het voortplantingsvermogen in instellingen voor reproductieve geneeskunde. Omdat het wordt geproduceerd door granulosacellen van groeiende antrale follikels, heeft AMH een significante positieve correlatie met zowel de kwantiteit als de kwaliteit van eicellen. Bovendien kan het op elke dag worden gemeten voor minimale fluctuaties tijdens de menstruatiecyclus. Antrale follikeltelling (AFC) door middel van vaginale echografie is ook een goede voorspeller van de respons op exogeen FSH en correleert onafhankelijk met het aantal oöcyten dat wordt gewonnen tijdens in-vitrofertilisatie ( IVF). Onze studie is opgezet om het effect van GnRHa op het behoud van de ovariële reservefunctie bij borstkankerpatiënten in de vruchtbare leeftijd die worden behandeld met (neo)adjuvante chemotherapie te verifiëren door de dynamische veranderingen van de ovariële reservemarker (AMH, AFC, E2 en FSH) te observeren. pre- en postchemotherapie en uitkomsten van zwangerschappen op de lange termijn. Om ondertussen de veiligheid van deze beschermende benadering bij jonge borstkankerpatiënten te evalueren aan de hand van ziektevrije overleving (DFS) en totale overleving (OS), en objectief responspercentage (ORR) en pathologisch complete responspercentage (pCR) (voor patiënten behandeld met neoadjuvante chemotherapie). Ten slotte, om te onderzoeken of patiënten met overexpressie van de GnRH-receptor of de androgeenreceptor baat zouden kunnen hebben bij deze benadering.

Patiënten: Premenopauzale patiënten in de leeftijd van 18-45 jaar kwamen in aanmerking voor deelname, met stadia I tot III van nieuw gediagnosticeerde borstkanker, waarvoor behandeling met adjuvante of neoadjuvante chemotherapie was gepland. Uitzonderingen waren het gebruik van hormonale anticonceptie, eerdere chemotherapie, bilaterale ovariëctomie of ovariële bestraling voorafgaand aan inschrijving, en GnRHa-bevattende endocriene therapie gepland.

Onderzoeksopzet: In ons onderzoek zullen patiënten uitgebreid worden geïnformeerd en zonder interferentie worden toegewezen aan ofwel (neo)adjuvante chemotherapie met gosereline (goserelinegroep) of zonder gosereline (chemotherapiegroep) als hun eigen keuze. AMH, follikelstimulerend hormoon (FSH) en oestradiol (E2) worden gebruikt als biochemische markers en AFC wordt gebruikt als biofysische marker. De markers en de menstruatiestatus zullen worden geëvalueerd voor, tijdens en 0,5 jaar, 1 jaar, 2 jaar na chemotherapie. Daarnaast worden zwangerschaps- en ziektegerelateerde uitkomsten binnen 5 jaar jaarlijks beoordeeld.

Patiënten in de gosereline-groep krijgen een subcutane dosis van 3,6 mg (Zoladex, AstraZeneca) ten minste 1 week vóór de eerste chemotherapiecyclus en daarna elke 4 weken voor de duur van de chemotherapie. Subgroepanalyse is gestratificeerd naar leeftijd (≤ 40 jaar en 41-45 jaar), uitgangsniveau van AMH (≤1ng/ml en >1ng/ml), chemotherapieregime (AC, AC-T(H), andere) en endocriene therapie regime (met of zonder Tamoxifen).

Het primaire eindpunt is het vergelijken van het herstelpercentage van de AMH-waarde (≥ 0,5 ng/ml) (volgens de "Bologna-criteria") tussen de twee behandelingsgroepen 2 jaar na chemotherapie. Secundaire eindpunten omvatten beschrijvingen van de dynamische veranderingen van elke marker van pre- tot post-chemotherapie en tijd tot hervatting van de menstruele activiteit (hervatting van twee opeenvolgende menstruaties binnen 21 tot 35 dagen); het herstelpercentage van de AMH-waarde na 1 jaar en de percentages van de andere markers die terugkeren naar het premenopauzale bereik (E2 ≥ 40 pg/ml, FSH < 25 E/L, AFC ≥ 5) werden zowel na 1 jaar als na 2 jaar beoordeeld. Bijkomende eindpunten waren zwangerschap en ziektegerelateerde uitkomsten binnen 5 jaar, jaarlijks beoordeeld. Gebeurtenissen in de analyse van ziektevrije overleving (DFS) omvatten lokaal recidief, metastasen op afstand, contralaterale of ipsilaterale borsttumor, tweede primaire maligniteit en overlijden door welke oorzaak dan ook. Gebeurtenissen in de analyse van totale overleving (OS) omvatten sterfgevallen door welke oorzaak dan ook. Onderzoek of patiënten met overexpressie van GnRH-receptor of androgeenreceptor de overleving zouden kunnen verbeteren door middel van subtype-analyse.

Statistische analyse: de berekening van de steekproefomvang was gebaseerd op de GBG 37 ZORO-studie. Van de 60 patiënten waren er 17 toegankelijk voor AMH-beoordeling tijdens de follow-up om de ovariële functie te schatten in 24 maanden na het einde van de chemotherapie. Van deze 17 patiënten kregen er 8 gosereline en 9 werden zonder gosereline behandeld. Herstel tot normaal AMH-niveau werd waargenomen bij respectievelijk 3 van de 9 (33%) patiënten in de chemotherapiegroep versus 4 van de 8 (50%) patiënten in de goserelinegroep. Om 80% power te hebben om een ​​verbetering van 17% in herstel naar normaal AMH-niveau in 2 jaar te detecteren, met een tweezijdig type I-foutpercentage van 0,05, moesten 230 patiënten worden toegewezen (berekend met NCSS-PASS). Ten slotte, rekening houdend met het afzetten van patiënten, was de beoogde inschrijving 240 in aanmerking komende patiënten. Beschrijvende statistieken van baseline demografische gegevens en klinisch-pathologische kenmerken werden overwogen in de twee behandelingsgroepen. De herstelpercentages van ovariële reservemarkers en menstruatie na 1 jaar en 2 jaar follow-up na chemotherapie werden vergeleken door een Pearson chikwadraattest. Logistische regressie werd uitgevoerd om het effect van leeftijd, basislijnniveau van AMH, chemotherapieregime en mogelijke interacties met tamoxifen op de waarschijnlijkheid van herstel van de eierstokken te bestuderen. De verschillen in de klinisch-pathologische kenmerken bij aanvang tussen de twee groepen werden aangepast door weging van de propensityscore. De propensityscore voor elke patiënt werd geschat door een logistisch regressiemodel waarbij de groep (de chemotherapiegroep of de goserelinegroep) als afhankelijke variabele werd gebruikt en alle kenmerken van de patiënt als onafhankelijke variabelen. Vervolgens werden aangepaste herstelpercentages van deze markers en menstruatie vergeleken door de chi-kwadraattest. Hormoonconcentraties en AFC op elk tijdstip werden vergeleken met behulp van de Mann-Whitney-test. Log-rank-statistieken werden gebruikt om de tijd tot terugkeer van menstruatie tussen de twee groepen te vergelijken. Ten slotte zal de Kaplan-Meier-curve voor ziektevrij worden berekend en vergeleken door middel van een log-ranktest. P-waarden kleiner dan 0,05 worden als statistisch significant beschouwd. Analyses worden uitgevoerd met behulp van SPSS versie 18 software.

Samenvattend: onze studie is de eerste prospectieve cohortstudie die zich richt op premenopauzale borstkankerpatiënten die de ovariële functie in China willen behouden. De resultaten zullen beter toepasbaar zijn in China en andere landen in Azië waar de leeftijd van borstkankerpatiënten bij diagnose jonger is. De uitkomst van deze studie kan borstkankerpatiënten in de vruchtbare leeftijd hoop bieden om moeder te worden en over jeugdkracht te beschikken.

Recente richtlijnen voor de behandeling van borstkanker bevelen ten zeerste aan dat matige en hoog-risico jonge patiënten met hormoonreceptor-positieve ziekte onderdrukking van de ovariële functie zouden moeten ondergaan als onderdeel van adjuvante endocriene therapie, grotendeels gebaseerd op de resultaten van de SOFT- en TEXT-onderzoeken. Bijgevolg werd geschat dat meer dan 20% van de patiënten in de twee behandelingsgroepen in deze studie die een hormoonreceptor-positieve ziekte hadden, direct tamoxifen kregen of overgingen op een GnRHa-bevattend hormoontherapieregime en niet zouden worden beoordeeld na de 2-jaarsbehandeling. follow-up na chemotherapie. Daarom werd besloten een tussentijdse statistische analyse uit te voeren op de in aanmerking komende patiënten die 1 jaar na chemotherapie in de twee behandelingsgroepen konden worden geëvalueerd. De afsluitdatum voor deze analyse was 30 november 2019.