Estudo da Preservação da Reserva Ovariana Durante a Quimioterapia em Pacientes Jovens com Câncer de Mama

6,6-12% das mulheres com câncer de mama foram diagnosticados antes dos 40 anos e o câncer de mama representou 40% de todos os cânceres em mulheres antes dos 40 anos. Atribuído à melhora do tratamento, do qual a quimioterapia desempenha um papel importante, mais Mais de 70% das pacientes com câncer de mama em idade reprodutiva obtêm taxas de sobrevida de 10 anos. Consequentemente, a questão da gravidez e da falência ovariana prematura após o tratamento do câncer de mama é apresentada com mais frequência. Felizmente, a maior parte da literatura disponível fornece boas evidências de que a gravidez após o câncer de mama pode melhorar a sobrevida. Infelizmente, nenhuma terapia mostrou preservar a fertilidade em pacientes recebendo quimioterapia até agora, embora a falência ovariana induzida por quimioterapia, que finalmente resulta em infertilidade e falência ovariana prematura, tenha sido relatada 60 anos antes. A maior taxa de mulheres pré-púberes do que pós-púberes com função ovariana normal após a quimioterapia apóia o conceito de que o ovário suprimido tem maior tolerância durante os tratamentos citotóxicos. Enquanto inibe o eixo hipofisário ovariano, acredita-se que o agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRHa) bloqueie a desenvolvimento e reduzir a toxicidade da quimioterapia. Vários estudos revelaram que o co-tratamento com GnRHa produziu uma melhora estatisticamente significativa na proporção de recomeço menstrual espontâneo após a quimioterapia, em comparação com os controles. Vale ressaltar que a menstruação e a fertilidade não estão necessariamente ligadas. A ausência de menstruação regular, particularmente se a paciente estiver tomando tamoxifeno (terapia endócrina para câncer de mama), não implica necessariamente em falta de fertilidade. Por outro lado, a presença da menstruação não garante a fertilidade. Atualmente, o hormônio anti-Mülleriano (AMH) é considerado o melhor marcador bioquímico para avaliação da capacidade reprodutiva em ambientes de medicina reprodutiva. Por ser produzido pelas células da granulosa dos folículos antrais em crescimento, o AMH tem correlação positiva significativa tanto com a quantidade quanto com a qualidade dos ovócitos. Além disso, pode ser medido em qualquer dia para flutuação mínima durante o ciclo menstrual. A contagem de folículos antrais (AFC) por ultrassom vaginal também é um bom preditor da resposta ao FSH exógeno e se correlaciona independentemente com o número de oócitos recuperados durante a fertilização in vitro( FIV). Nosso estudo foi desenhado para garantir o efeito do GnRHa na preservação da função de reserva ovariana em pacientes com câncer de mama em idade reprodutiva tratadas com quimioterapia (neo)adjuvante, observando as mudanças dinâmicas do marcador de reserva ovariana (AMH, AFC, E2 e FSH). pré e pós-quimioterapia e resultados de gravidez a longo prazo. Enquanto isso, para avaliar a segurança desta abordagem protetora em pacientes jovens com câncer de mama por resultados de sobrevida livre de doença (DFS) e sobrevida global (OS), e taxa de resposta objetiva (ORR) e taxa de resposta patológica completa (pCR) (para pacientes tratados com quimioterapia neoadjuvante). Finalmente, para explorar se os pacientes com receptor de GnRH ou superexpressão do receptor de andrógeno poderiam beneficiar a sobrevida com essa abordagem.

Pacientes: Pacientes na pré-menopausa com idades entre 18 e 45 anos foram elegíveis para inscrição, com estágios I a III de câncer de mama recém-diagnosticado, para o qual o tratamento com quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante foi planejado. As exceções foram o uso de contracepção hormonal, quimioterapia prévia, ooforectomia bilateral ou irradiação ovariana antes da inscrição e terapia endócrina contendo GnRHa planejada.

Desenho do estudo: Em nosso estudo, os pacientes serão informados de forma abrangente e designados sem interferência para receber quimioterapia (neo) adjuvante com goserelina (grupo goserelina) ou sem goserelina (grupo de quimioterapia) como sua própria seleção. AMH, hormônio folículo estimulante (FSH) e estradiol (E2) são usados ​​como marcadores bioquímicos e AFC é usado como marcador biofísico. Os marcadores e o estado menstrual serão avaliados antes, durante e 0,5 ano, 1 ano e 2 anos após a quimioterapia. Além disso, resultados relacionados à gravidez e doenças em 5 anos, avaliados anualmente.

Os pacientes do grupo goserelina recebem uma dose subcutânea de 3,6 mg (Zoladex, AstraZeneca) pelo menos 1 semana antes do primeiro ciclo de quimioterapia e depois a cada 4 semanas durante a quimioterapia. A análise de subgrupo é estratificada por idade (≤ 40 anos e 41-45 anos), nível basal de AMH (≤1ng/ml e >1ng/ml), regime de quimioterapia (AC, AC-T(H), outros) e terapia endócrina regime (com ou sem Tamoxifeno).

O ponto final primário é comparar a taxa de recuperação do valor de AMH (≥ 0,5 ng/ml) (de acordo com os "critérios de Bolonha") entre os dois grupos de tratamento 2 anos após a quimioterapia. Os endpoints secundários incluíram descrições das mudanças dinâmicas de cada marcador de pré a pós-quimioterapia e tempo para retomada da atividade menstrual (reaparecimento de dois períodos menstruais consecutivos dentro de 21 a 35 dias); a taxa de recuperação do valor de AMH em 1 ano e as taxas de outros marcadores retornando à faixa pré-menopausa (E2 ≥ 40 pg/ml, FSH < 25 U/L, AFC ≥ 5) foram avaliadas em 1 ano e 2 anos. Pontos finais adicionais incluíram desfechos relacionados à gravidez e à doença em 5 anos, avaliados anualmente. Eventos na análise de sobrevida livre de doença (DFS) incluíram recorrência local, metástases distantes, tumor de mama contralateral ou ipsilateral, segunda malignidade primária e morte por qualquer causa. Eventos na análise de sobrevida global (OS) incluíram mortes por qualquer causa. Explorar se pacientes com receptor de GnRH ou superexpressão de receptor de andrógeno podem beneficiar a sobrevida por análise de subtipo.

Análise Estatística: O cálculo do tamanho da amostra foi baseado no estudo GBG 37 ZORO. Das 60 pacientes, 17 estavam acessíveis para avaliação do AMH durante o acompanhamento para estimar a função ovariana em 24 meses após o término da quimioterapia. Desses 17 pacientes, 8 receberam goserelina e 9 foram tratados sem goserelina. A recuperação ao nível normal de AMH foi observada em 3 de 9 (33%) pacientes no grupo de quimioterapia versus 4 de 8 (50%) pacientes no grupo de goserelina, respectivamente. Para ter 80% de poder para detectar uma melhora de 17% na recuperação do nível normal de AMH em 2 anos, com uma taxa de erro tipo I bilateral de 0,05, 230 pacientes foram necessários para serem designados (calculados por NCSS-PASS). Finalmente, considerando a desistência dos pacientes, a meta de inclusão foi de 240 pacientes elegíveis. Estatísticas descritivas de dados demográficos basais e características clinicopatológicas foram consideradas nos dois grupos de tratamento. As taxas de recuperação dos marcadores de reserva ovariana e menstruação em 1 ano e 2 anos de acompanhamento após a quimioterapia foram comparadas por um teste qui-quadrado de Pearson. A regressão logística foi realizada para estudar o efeito da idade, nível basal de AMH, esquema quimioterápico e possíveis interações com tamoxifeno na probabilidade de recuperação ovariana. As diferenças nas características clínico-patológicas basais entre os dois grupos foram ajustadas por meio da ponderação do escore de propensão. O escore de propensão para cada paciente foi estimado por um modelo de regressão logística usando o grupo (o grupo de quimioterapia ou o grupo de goserelina) como variável dependente e todas as características do paciente como variáveis ​​independentes. Em seguida, as taxas de recuperação ajustadas desses marcadores e da menstruação foram comparadas pelo teste qui-quadrado. As concentrações hormonais e AFC em cada ponto de tempo foram comparadas usando o teste de Mann-Whitney. A estatística log-rank foi usada para comparar o tempo de retorno da menstruação entre os dois grupos. Finalmente, a curva de Kaplan-Meier para livre de doença será calculada e comparada pelo teste de log-rank. Valores de p menores que 0,05 são considerados estatisticamente significativos. As análises são realizadas usando o software SPSS versão 18.

Em resumo: nosso estudo é o primeiro estudo de coorte prospectivo que se concentra em pacientes com câncer de mama na pré-menopausa que gostariam de preservar a função ovariana na China. Os resultados serão mais adaptáveis ​​na China e em outros países da Ásia, onde a idade das pacientes com câncer de mama no momento do diagnóstico é menor. O resultado deste estudo pode oferecer às pacientes com câncer de mama em idade reprodutiva a esperança de se tornarem mães e possuírem o vigor da juventude.

Diretrizes recentes de tratamento de câncer de mama recomendam fortemente que pacientes jovens de risco moderado e alto com doença receptora hormonal positiva recebam supressão da função ovariana como parte da terapia endócrina adjuvante, com base principalmente nos resultados dos ensaios SOFT e TEXT. Consequentemente, estima-se que mais de 20% dos pacientes no grupo de dois tratamentos neste estudo que tinham doença positiva para receptores hormonais receberam diretamente ou mudaram de tamoxifeno para um regime de terapia endócrina contendo GnRHa e não seriam avaliados no período de 2 anos acompanhamento pós-quimioterapia. Portanto, uma análise estatística intermediária foi determinada para realizar nos pacientes elegíveis que poderiam ser avaliados 1 ano após a quimioterapia nos dois grupos de tratamento. A data limite para esta análise foi 30 de novembro de 2019.