若年乳がん患者に対する化学療法中の卵巣予備能の維持に関する研究

乳がんの女性の 6.6 ～ 12% が 40 歳未満で診断され、乳がんは 40 歳未満の女性のがん全体の 40% を占めていました。妊娠可能年齢の乳がん患者の 70% 以上が 10 年生存率を得ています。 その結果、乳がん治療後の妊娠と早期卵巣不全の問題がより頻繁に提示されます。 幸いなことに、利用可能な文献のほとんどは、乳がん後の妊娠が生存率を改善する可能性があるという良い証拠を提供しています. 残念ながら、これまで化学療法を受けている患者の受胎能を維持する治療法は示されていませんが、化学療法が卵巣不全を誘発し、最終的に不妊症と早期卵巣不全を引き起こすことが 60 年前に報告されています。 化学療法後の正常な卵巣機能を持つ思春期後の女性よりも思春期前の女性の割合が高いことは、抑制された卵巣が細胞毒性治療中により大きな耐性を持っているという概念を支持しています。開発し、化学療法の毒性を減らします。 いくつかの研究では、GnRHa 併用療法により、対照群と比較して、化学療法後の自発的な月経再開の割合が統計的に有意に改善されたことが明らかになりました。 特に患者がタモキシフェン（乳がんの内分泌療法）を服用している場合、定期的な月経がないことは、必ずしも不妊症を意味するわけではありません. 逆に、月経の存在は生殖能力を保証するものではありません。 現在、抗ミュラー管ホルモン (AMH) は、生殖医療の設定における生殖能力の評価のための最良の生化学的マーカーと見なされています。 AMHは、成長中の胞状卵胞の顆粒膜細胞によって産生されるため、卵母細胞の量と質の両方と有意な正の相関があります。 さらに、月経周期中の変動を最小限に抑えるためにいつでも測定できます。 膣超音波による胞状卵胞数 (AFC) は、外因性 FSH に対する反応の優れた予測因子でもあり、体外受精中に回収された卵母細胞の数と独立して相関します(体外受精）。 私たちの研究は、卵巣予備能マーカー（AMH、AFC、E2、およびFSH）の動的変化を観察することにより、（新）補助化学療法で治療された生殖年齢の乳癌患者の卵巣予備能の維持に対するGnRHaの効果を確認するように設計されています。化学療法前後および長期妊娠転帰。 一方、無病生存期間 (DFS) と全生存期間 (OS) の結果、および客観的奏効率 (ORR) と病理学的完全奏効 (pCR) 率 (治療を受けた患者のネオアジュバント化学療法を伴う）。 最後に、GnRH 受容体またはアンドロゲン受容体が過剰発現している患者が、このアプローチによって生存に利益をもたらすかどうかを調べること。

患者: 18～45 歳の閉経前患者が登録の資格があり、ステージ I～III の新たに乳がんと診断され、補助化学療法または術前補助化学療法による治療が計画されていました。 例外は、ホルモン避妊薬の使用、以前の化学療法、登録前の両側卵巣摘出術または卵巣照射、および計画された GnRHa 含有内分泌療法の使用で構成されていました。

研究デザイン：私たちの研究では、患者は包括的に通知され、ゴセレリンを含む（ネオ）補助化学療法（ゴセレリン群）またはゴセレリンを含まない（化学療法群）のいずれかを患者自身の選択として受けるように干渉なく割り当てられます。 AMH、卵胞刺激ホルモン (FSH)、およびエストラジオール (E2) は生化学的マーカーとして使用され、AFC は生物物理学的マーカーとして使用されます。 マーカーと月経状態は、化学療法の前、最中、および 0.5 年後、1 年後、2 年後に評価されます。 さらに、毎年評価される5年以内の妊娠および疾患関連の転帰。

ゴセレリン群の患者には、化学療法の最初のサイクルの少なくとも 1 週間前に 3.6 mg (Zoladex、AstraZeneca) を皮下投与し、その後は化学療法期間中 4 週間ごとに投与します。 サブグループ分析は、年齢 (≤ 40 歳および 41-45 歳)、AMH のベースライン レベル (≤1ng/ml および >1ng/ml)、化学療法レジメン (AC、AC-T(H)、その他)、および内分泌療法によって層別化されます。レジメン（タモキシフェンの有無にかかわらず）。

主要エンドポイントは、化学療法から 2 年後の 2 つの治療群間の AMH 値 (≥ 0.5ng/ml) (「ボローニャ基準」による) の回復率を比較することです。 副次的評価項目には、化学療法前から化学療法後の各マーカーの動的変化、および月経活動の再開までの時間 (21 ～ 35 日以内に 2 回連続して月経が再び現れる) の説明が含まれていました。 1 年での AMH 値の回復率と閉経前の範囲に戻る他のマーカーの率 (E2 ≥ 40 pg/ml、FSH < 25 U/L、AFC ≥ 5) は、1 年と 2 年の両方で評価されました。 追加のエンドポイントには、毎年評価される5年以内の妊娠および疾患関連の転帰が含まれていました。 無病生存期間 (DFS) の分析におけるイベントには、局所再発、遠隔転移、対側または同側の乳房腫瘍、二次原発悪性腫瘍、および何らかの原因による死亡が含まれていました。 全生存期間 (OS) の分析におけるイベントには、あらゆる原因による死亡が含まれていました。 サブタイプ分析により、GnRH受容体またはアンドロゲン受容体が過剰発現している患者が生存に役立つかどうかを調べます。

統計分析: サンプルサイズの計算は、GBG 37 ZORO 研究に基づいています。 60 人の患者のうち、17 人は化学療法終了後 24 か月で卵巣機能を推定するためのフォローアップ中に AMH 評価にアクセスできました。 これらの 17 人の患者のうち、8 人はゴセレリンを投与され、9 人はゴセレリンなしで治療されました。 正常な AMH レベルへの回復は、化学療法群の 9 人中 3 人 (33%) の患者と、ゴセレリン群の 8 人中 4 人 (50%) の患者でそれぞれ見られました。 2 年間で正常な AMH レベルへの 17% の回復を 80% の検出力で検出するには、両側タイプ I エラー率 0.05 で、230 人の患者を割り当てる必要がありました (NCSS-PASS で計算)。 最後に、患者のドロップオフを考慮して、目標登録は 240 人の適格患者でした。 ベースラインの人口統計学的特徴および臨床病理学的特徴の記述統計が、2 つの治療群で考慮されました。 年齢、AMH のベースライン レベル、化学療法レジメン、およびタモキシフェンの可能性のある相互作用が卵巣の回復の可能性に及ぼす影響を研究するために、ロジスティック回帰が実行されました。 2 つのグループ間のベースラインの臨床病理学的特徴の違いは、傾向スコアの重み付けによって調整されました。 各患者の傾向スコアは、従属変数としてグループ (化学療法グループまたはゴセレリン グループ) を使用し、すべての患者の特性を独立変数として使用するロジスティック回帰モデルによって推定されました。 次に、これらのマーカーと月経の調整された回復率をカイ二乗検定で比較しました。 マンホイットニー検定を使用して、各時点でのホルモン濃度と AFC を比較しました。 ログランク統計を使用して、2 つのグループ間で月経が再開するまでの時間を比較しました。 最後に、無病のカプラン・マイヤー曲線を計算し、ログランク検定で比較します。 0.05 未満の P 値は、統計的に有意と見なされます。 分析は、SPSS バージョン 18 ソフトウェアを使用して実行されます。

要約すると、私たちの研究は、中国で卵巣機能を維持したい閉経前の乳がん患者に焦点を当てた最初の前向きコホート研究です。 この結果は、乳がん患者の診断時の年齢が若い中国やアジアの他の国々でより適応性があるでしょう。 この研究の成果は、妊娠可能年齢の乳癌患者に、母親になり、若さの活力を持つという希望を与えるかもしれません。

最近の乳がん治療ガイドラインでは、主に SOFT 試験と TEXT 試験の結果に基づいて、ホルモン受容体陽性疾患の中等度および高リスクの若年患者に対して、補助内分泌療法の一環として卵巣機能抑制を受けることを強く推奨しています。 その結果、ホルモン受容体陽性疾患を有するこの研究の 2 つの治療群の 20% 以上の患者は、タモキシフェンから GnRHa を含む内分泌療法レジメンを直接受けるか変更すると推定され、2 年後には評価されませんでした。化学療法後のフォローアップ。 したがって、中間統計分析は、2 つの治療群で化学療法の 1 年後に評価できる適格な患者に対して実施することが決定されました。 この分析のカットオフ日は 2019 年 11 月 30 日でした。