Исследование сохранения овариального резерва при химиотерапии у молодых больных раком молочной железы

6,6-12% женщин с раком молочной железы были диагностированы в возрасте до 40 лет, а рак молочной железы составлял 40% всех случаев рака у женщин в возрасте до 40 лет. Это связано с улучшением лечения, в котором химиотерапия играет важную роль, больше более 70% больных раком молочной железы в репродуктивном возрасте имеют 10-летнюю выживаемость. Следовательно, вопрос о беременности и преждевременной недостаточности яичников после лечения рака молочной железы ставится чаще. К счастью, большая часть доступной литературы предоставляет убедительные доказательства того, что беременность после рака молочной железы может улучшить выживаемость. К сожалению, до сих пор не было доказано, что терапия сохраняет фертильность у пациентов, получающих химиотерапию, хотя химиотерапия вызывала недостаточность яичников, которая в конечном итоге приводила к бесплодию и преждевременной недостаточности яичников, о чем сообщалось 60 лет назад. Более высокая частота препубертатных, чем постпубертатных женщин с нормальной функцией яичников после химиотерапии подтверждает концепцию, что подавленный яичник имеет большую толерантность во время цитотоксического лечения. Считается, что подавляя гипофизарно-яичниковую ось, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) блокируют фолликулярные фолликулы. развития и снижения токсичности химиотерапии. Несколько исследований показали, что совместное лечение ГнРГ приводит к статистически значимому улучшению доли спонтанного возобновления менструального цикла после химиотерапии по сравнению с контрольной группой. Следует отметить, что менструации и фертильность не обязательно связаны. Отсутствие регулярных менструаций, особенно если пациентка принимает тамоксифен (эндокринная терапия рака молочной железы), не обязательно означает отсутствие фертильности. И наоборот, наличие менструаций не гарантирует фертильность. В настоящее время антимюллеровский гормон (АМГ) считается лучшим биохимическим маркером для оценки репродуктивной способности в условиях репродуктивной медицины. Поскольку он продуцируется гранулезными клетками растущих антральных фолликулов, АМГ имеет достоверную положительную корреляцию как с количеством, так и с качеством ооцитов. Кроме того, его можно измерить в любой день для минимальных колебаний во время менструального цикла. Количество антральных фолликулов (AFC) с помощью вагинального УЗИ также является хорошим предиктором ответа на экзогенный ФСГ и независимо коррелирует с количеством ооцитов, извлеченных во время экстракорпорального оплодотворения. ЭКО). Наше исследование направлено на то, чтобы убедиться в влиянии аГнРГ на сохранение функции овариального резерва у больных раком молочной железы в репродуктивном возрасте, получающих (нео)адъювантную химиотерапию, путем наблюдения за динамическими изменениями маркеров овариального резерва (АМГ, АФК, Е2 и ФСГ). до и после химиотерапии и отдаленные исходы беременности. Между тем, чтобы оценить безопасность этого защитного подхода у молодых пациентов с раком молочной железы по результатам безрецидивной выживаемости (DFS) и общей выживаемости (OS), а также по частоте объективного ответа (ORR) и по частоте патологического полного ответа (pCR) (для пациенток, получавших с неоадъювантной химиотерапией). Наконец, чтобы выяснить, могут ли пациенты с избыточной экспрессией рецептора ГнРГ или рецептора андрогена улучшить выживаемость при таком подходе.

Пациенты: для включения в исследование подходили пациенты в пременопаузе в возрасте 18–45 лет с впервые диагностированным раком молочной железы I–III стадий, для которых планировалось лечение адъювантной или неоадъювантной химиотерапией. Исключения составляли использование гормональной контрацепции, предшествующая химиотерапия, двусторонняя овариэктомия или облучение яичников до включения в исследование, а также запланированная эндокринная терапия, содержащая аГнРГ.

Дизайн исследования: в нашем исследовании пациенты будут всесторонне проинформированы и без помех назначены на получение (нео)адъювантной химиотерапии с гозерелином (группа гозерелина) или без гозерелина (группа химиотерапии) по их собственному выбору. АМГ, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и эстрадиол (Е2) используются в качестве биохимических маркеров, а АФК используется в качестве биофизического маркера. Маркеры и менструальный статус будут оцениваться до, во время и через 0,5 года, 1 год, 2 года после химиотерапии. Кроме того, ежегодно оцениваются исходы беременности и заболеваний в течение 5 лет.

Пациентам группы гозерелина вводят подкожно дозу 3,6 мг (Золадекс, АстраЗенека) не менее чем за 1 неделю до первого цикла химиотерапии и затем каждые 4 недели на протяжении всего курса химиотерапии. Анализ подгрупп стратифицирован по возрасту (≤ 40 лет и 41–45 лет), исходному уровню АМГ (≤1 нг/мл и >1 нг/мл), режиму химиотерапии (AC, AC-T(H), другие) и эндокринной терапии. режим (с тамоксифеном или без него).

Первичной конечной точкой является сравнение скорости восстановления значения АМГ (≥ 0,5 нг/мл) (в соответствии с «Болонскими критериями») между двумя группами лечения через 2 года после химиотерапии. Вторичные конечные точки включали описание динамических изменений каждого маркера от до до и после химиотерапии и время до возобновления менструальной активности (появление двух последовательных менструаций в течение 21–35 дней); скорость восстановления значения АМГ через 1 год и скорость возвращения других маркеров к пременопаузальному диапазону (Е2 ≥ 40 пг/мл, ФСГ < 25 ЕД/л, АФК ≥ 5) оценивались как через 1 год, так и через 2 года. Дополнительные конечные точки включали беременность и связанные с заболеванием исходы в течение 5 лет, оцениваемые ежегодно. События в анализе безрецидивной выживаемости (DFS) включали местный рецидив, отдаленные метастазы, контралатеральную или ипсилатеральную опухоль молочной железы, вторичное первичное злокачественное новообразование и смерть по любой причине. События в анализе общей выживаемости (ОВ) включали смерти по любой причине. Выясните, могут ли пациенты с гиперэкспрессией рецептора ГнРГ или рецептора андрогена улучшить выживаемость с помощью анализа подтипа.

Статистический анализ. Расчет размера выборки был основан на исследовании GBG 37 ZORO. Из 60 пациенток 17 были доступны для оценки АМГ во время наблюдения для оценки функции яичников через 24 месяца после окончания химиотерапии. Из этих 17 пациентов 8 получали гозерелин, а 9 лечили без гозерелина. Восстановление до нормального уровня АМГ наблюдалось у 3 из 9 (33%) пациентов в группе химиотерапии и у 4 из 8 (50%) пациентов в группе гозерелина соответственно. Чтобы иметь 80%-ную мощность для обнаружения 17%-го улучшения восстановления до нормального уровня АМГ за 2 года с двусторонней частотой ошибок I типа 0,05, необходимо было распределить 230 пациентов (рассчитано с помощью NCSS-PASS). Наконец, с учетом выбывания пациентов, целевое число пациентов, подходящих для исследования, составляло 240 человек. Описательная статистика исходных демографических и клинико-патологических характеристик была рассмотрена в двух группах лечения. Скорость восстановления маркеров овариального резерва и менструаций через 1 год и 2 года наблюдения после химиотерапии сравнивали с помощью критерия хи-квадрат Пирсона. Логистическая регрессия была выполнена для изучения влияния возраста, исходного уровня АМГ, режима химиотерапии и возможных взаимодействий тамоксифена на вероятность восстановления яичников. Различия в исходных клинико-патологических характеристиках между двумя группами были скорректированы путем взвешивания баллов склонности. Показатель склонности для каждого пациента оценивался с помощью модели логистической регрессии с использованием группы (группа химиотерапии или группа гозерелина) в качестве зависимой переменной и всех характеристик пациента в качестве независимых переменных. Затем скорректированные показатели восстановления этих маркеров и менструаций сравнивали с помощью теста хи-квадрат. Концентрации гормонов и АФК в каждый момент времени сравнивали с помощью теста Манна-Уитни. Логарифмическая статистика использовалась для сравнения времени до возобновления менструаций между двумя группами. Наконец, будет рассчитана кривая Каплана-Мейера для безрецидивного состояния и сравнена с помощью логарифмического рангового критерия. Значения P менее 0,05 считаются статистически значимыми. Анализы выполняются с использованием программного обеспечения SPSS версии 18.

Таким образом, наше исследование является первым проспективным когортным исследованием, которое сосредоточено на пациентах с раком молочной железы в пременопаузе, которые хотели бы сохранить функцию яичников в Китае. Результаты будут более адаптируемыми в Китае и других странах Азии, где пациенты с раком молочной железы имеют более молодой возраст на момент постановки диагноза. Результаты этого исследования могут дать пациенткам с раком молочной железы в репродуктивном возрасте надежду стать матерями и обладать энергией молодости.

Недавние руководства по лечению рака молочной железы настоятельно рекомендовали молодым пациенткам из групп умеренного и высокого риска с положительными гормональными рецепторами подавление функции яичников в рамках адъювантной эндокринной терапии, основываясь в основном на результатах исследований SOFT и TEXT. Следовательно, более 20% пациентов в двух группах лечения в этом исследовании, у которых было заболевание, положительное по гормональным рецепторам, по оценкам, непосредственно получали или переходили с тамоксифена на схему эндокринной терапии, содержащую GnRHa, и не будут оцениваться через 2 года. наблюдение после химиотерапии. Таким образом, было решено провести промежуточный статистический анализ для подходящих пациентов, которых можно было оценить через 1 год после химиотерапии в двух группах лечения. Крайним сроком для этого анализа было 30 ноября 2019 года.