Tutkimus munasarjareservin säilymisestä nuorten rintasyöpäpotilaiden kemoterapian aikana

Rintasyöpään sairastavista naisista 6,6-12 % todettiin ennen 40 vuoden ikää ja rintasyöpä oli 40 % kaikista alle 40-vuotiaiden naisten syövistä. Parantuneen hoidon ansiota, josta kemoterapialla on suuri rooli, lisää yli 70 % lisääntymisiässä olevista rintasyöpäpotilaista saavuttaa 10 vuoden eloonjäämisprosentin. Näin ollen kysymys raskaudesta ja ennenaikaisesta munasarjojen vajaatoiminnasta rintasyövän hoidon jälkeen esitetään useammin. Onneksi suurin osa saatavilla olevasta kirjallisuudesta tarjoaa hyviä todisteita siitä, että rintasyövän jälkeinen raskaus voi parantaa eloonjäämistä. Valitettavasti minkään hoidon ei ole toistaiseksi osoitettu säilyttävän hedelmällisyyttä kemoterapiaa saavilla potilailla, vaikka kemoterapian aiheuttamaa munasarjojen vajaatoimintaa, joka lopulta johtaa hedelmättömyyteen ja ennenaikaiseen munasarjojen vajaatoimintaan, on raportoitu 60 vuotta aiemmin. Suurempi esipuberteetti kuin postpuberteetilla olevilla naisilla, joilla on normaali munasarjojen toiminta kemoterapian jälkeen, tukee käsitystä, että tukahdutettu munasarja sietää paremmin sytotoksisia hoitoja. Vaikka gonadotropiinia vapauttavan hormonin agonisti (GnRHa) estää aivolisäkkeen munasarjojen akselia, sen uskotaan estävän follikulaarit. kehitystä ja vähentää kemoterapian toksisuutta. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että GnRHa-yhteishoito paransi tilastollisesti merkitsevästi spontaanien kuukautisten uusiutumisen osuutta kemoterapian jälkeen verrokkeihin verrattuna. On huomionarvoista, että kuukautiset ja hedelmällisyys eivät välttämättä ole yhteydessä toisiinsa. Säännöllisten kuukautisten puuttuminen, varsinkin jos potilas käyttää tamoksifeenia (rintasyövän endokriininen hoito), ei välttämättä tarkoita hedelmällisyyden puutetta. Toisaalta kuukautisten esiintyminen ei takaa hedelmällisyyttä. Tällä hetkellä anti-Müller-hormonia (AMH) pidetään parhaana biokemiallisena merkkiaineena lisääntymiskyvyn arvioinnissa lisääntymislääketieteessä. Koska AMH:ta tuottavat kasvavien antraalirakkuloiden granulosasolut, AMH on merkittävä positiivinen korrelaatio sekä munasolujen määrän että laadun kanssa. Lisäksi se voidaan mitata minä tahansa päivänä minimaalisen vaihtelun varalta kuukautiskierron aikana. Emättimen ultraäänellä mitattu antral follicle count (AFC) ennustaa myös hyvää vastetta eksogeeniselle FSH:lle ja korreloi itsenäisesti koeputkihedelmöityksen aikana saatujen munasolujen lukumäärän kanssa ( IVF). Tutkimuksemme on suunniteltu varmistamaan GnRHa:n vaikutus munasarjojen reservitoiminnan säilymiseen lisääntymisiässä olevilla rintasyöpäpotilailla, joita hoidetaan (neo)adjuvanttikemoterapialla, tarkkailemalla munasarjareservimarkkerin (AMH, AFC, E2 ja FSH) dynaamisia muutoksia. ennen ja jälkeen kemoterapiaa ja pitkäaikaisen raskauden tulokset. Sillä välin arvioida tämän suojaavan lähestymistavan turvallisuutta nuorilla rintasyöpäpotilailla taudista vapaan eloonjäämisen (DFS) ja kokonaiseloonjäämisen (OS) tulosten sekä objektiivisen vasteen (ORR) ja patologisen täydellisen vasteen (pCR) perusteella (hoidetuilla potilailla). neoadjuvanttikemoterapian kanssa). Lopuksi tutkia, voisivatko potilaat, joilla on GnRH-reseptorin tai androgeenireseptorin yli-ilmentymistä, hyötyä eloonjäämisestä tästä lähestymistavasta.

Potilaat: Premenopausaalisilla 18–45-vuotiailla potilailla oli vastikään diagnosoidun rintasyövän vaiheet I–III, joille suunniteltiin adjuvantti- tai neoadjuvanttikemoterapiahoitoa. Poikkeuksen muodostavat hormonaalisen ehkäisyn käyttö, aikaisempi solunsalpaajahoito, molemminpuolinen munasarjojen poisto tai munasarjojen säteilytys ennen ilmoittautumista sekä suunnitteilla oleva GnRHa:ta sisältävä endokriininen hoito.

Tutkimuksen suunnittelu: Tutkimuksessamme potilaille tiedotetaan kattavasti ja heille määrätään ilman häiriöitä joko (neo)adjuvanttikemoterapiaan gosereliinin kanssa (gosereliiniryhmä) tai ilman gosereliinia (kemoterapiaryhmä) omana valintansa. AMH:ta, follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) ja estradiolia (E2) käytetään biokemiallisina markkereina ja AFC:tä biofysikaalisena merkkiaineena. Markkerit ja kuukautisten tila arvioidaan ennen kemoterapiaa, sen aikana ja 0,5 vuoden, 1 vuoden, 2 vuoden kuluttua kemoterapiasta. Lisäksi raskauteen ja tauteihin liittyvät tulokset viiden vuoden sisällä, arvioituna vuosittain.

Gosereliiniryhmän potilaille annetaan ihonalaisesti 3,6 mg:n annos (Zoladex, AstraZeneca) vähintään 1 viikko ennen ensimmäistä kemoterapiajaksoa ja sen jälkeen 4 viikon välein kemoterapian ajan. Alaryhmäanalyysi on ositettu iän (≤ 40 vuotta ja 41–45 vuotta), AMH:n lähtötason (≤ 1 ng/ml ja > 1 ng/ml), solunsalpaajahoidon (AC, AC-T(H), muut) ja endokriinisen hoidon mukaan. (tamoksifeenin kanssa tai ilman).

Ensisijainen päätepiste on verrata AMH-arvon (≥ 0,5 ng/ml) palautumisastetta ("Bolognan kriteerien" mukaan) kahden hoitoryhmän välillä 2 vuoden kuluttua kemoterapiasta. Toissijaisiin päätepisteisiin sisältyivät kuvaukset kunkin markkerin dynaamisista muutoksista ennen solunsalpaajahoitoa hoidon jälkeen ja aika kuukautisten uudelleen alkamiseen (kahden peräkkäisen kuukautiskierron ilmaantuminen 21–35 päivän sisällä); AMH-arvon palautumisaste 1 vuoden kohdalla ja muiden markkereiden palautumisasteet premenopausaaliselle alueelle (E2 ≥ 40 pg/ml, FSH < 25 U/L, AFC ≥ 5) arvioitiin sekä 1 vuoden että 2 vuoden kohdalla. Muita päätepisteitä olivat raskauteen ja sairauksiin liittyvät tulokset viiden vuoden sisällä, arvioituna vuosittain. Taudista vapaan eloonjäämisen (DFS) analyysin tapahtumiin sisältyivät paikallinen uusiutuminen, kaukaiset etäpesäkkeet, kontralateraalinen tai ipsilateraalinen rintakasvain, toinen primaarinen pahanlaatuisuus ja mistä tahansa syystä johtuva kuolema. Kokonaiseloonjäämisen (OS) analyysin tapahtumat sisälsivät mistä tahansa syystä johtuvat kuolemat. Selvitä, voisivatko potilaat, joilla on GnRH-reseptorin tai androgeenireseptorin yli-ilmentyminen, hyötyä eloonjäämisestä alatyyppianalyysin avulla.

Tilastollinen analyysi: Otoskoon laskenta perustui GBG 37 ZORO -tutkimukseen. 60 potilaasta 17 oli saatavilla AMH-arviointiin seurannan aikana munasarjojen toiminnan arvioimiseksi 24 kuukauden kuluttua kemoterapian päättymisestä. Näistä 17 potilaasta 8 sai gosereliinia ja 9 sai hoitoa ilman gosereliinia. Normaalille AMH-tasolle toipuminen havaittiin 3 potilaalla yhdeksästä (33 %) kemoterapiaryhmässä ja 4 8 potilaasta (50 %) gosereliiniryhmässä. Jotta 80 %:n teho havaittaisiin 17 %:n parannus palautumisessa normaalille AMH-tasolle kahdessa vuodessa, kaksipuolisella tyypin I virhetasolla 0,05, tarvittiin 230 potilasta (laskettu NCSS-PASS:lla). Lopuksi, kun otetaan huomioon potilaiden keskeyttäminen, tavoite oli 240 soveltuvaa potilasta. Perustason demografisia ja kliinisiä patologisia ominaisuuksia koskevia kuvailevia tilastoja otettiin huomioon kahdessa hoitoryhmässä. Munasarjareservimerkkien ja kuukautisten palautumisasteita kemoterapian jälkeisessä 1 ja 2 vuoden seurannassa verrattiin Pearsonin khin neliötestillä. Logistinen regressio suoritettiin iän, AMH:n lähtötason, kemoterapian ja tamoksifeenin mahdollisten yhteisvaikutusten vaikutusten tutkimiseksi munasarjojen toipumisen todennäköisyyteen. Erot lähtötason klinikopatologisissa ominaisuuksissa kahden ryhmän välillä säädettiin taipumuspisteiden painotuksella. Kunkin potilaan taipumuspisteet arvioitiin logistisella regressiomallilla käyttäen ryhmää (kemoterapiaryhmä tai gosereliiniryhmä) riippuvaisena muuttujana ja kaikkia potilaan ominaisuuksia riippumattomina muuttujina. Seuraavaksi näiden markkerien ja kuukautisten säädettyjä palautumisasteita verrattiin khin neliötestillä. Hormonipitoisuuksia ja AFC:tä kullakin aikapisteellä verrattiin käyttämällä Mann-Whitney-testiä. Log-rank tilastoja käytettiin vertaamaan kuukautisten palautumiseen kuluvaa aikaa kahden ryhmän välillä. Lopuksi lasketaan Kaplan-Meier-käyrä taudista vapaalle ja sitä verrataan log-rank-testillä. P-arvoja, jotka ovat pienempiä kuin 0,05, pidetään tilastollisesti merkittävinä. Analyysit tehdään SPSS version 18 ohjelmistolla.

Yhteenvetona: tutkimuksemme on ensimmäinen prospektiivinen kohorttitutkimus, joka keskittyy premenopausaalisille rintasyöpäpotilaille, jotka haluavat säilyttää munasarjojen toiminnan Kiinassa. Tulokset ovat mukautuvampia Kiinassa ja muissa Aasian maissa, joissa rintasyöpäpotilaiden ikä diagnosointihetkellä on nuorempi. Tämän tutkimuksen tulos voi tarjota lisääntymisiässä oleville rintasyöpäpotilaille toivoa tulla äideiksi ja nuoruuden elinvoimaa.

Viimeaikaiset rintasyövän hoitosuositukset suosittelivat voimakkaasti, että keskivaikea ja suuri riski nuorille potilaille, joilla on hormonireseptoripositiivinen sairaus, tulisi saada munasarjojen toiminnan suppressio osana endokriinisen adjuvanttihoitoa, mikä perustuu suurelta osin SOFT- ja TEXT-tutkimusten tuloksiin. Tämän seurauksena yli 20 %:n tämän tutkimuksen kahdesta hoitoryhmästä potilaista, joilla oli hormonireseptoripositiivinen sairaus, arvioitiin saavan suoraan tamoksifeenia tai siirtyvän siitä GnRHa:ta sisältävään endokriiniseen hoito-ohjelmaan, eikä heitä arvioitaisi 2 vuoden kuluttua. seuranta kemoterapian jälkeen. Siksi väliaikainen tilastollinen analyysi määritettiin suoritettavaksi kelvollisille potilaille, jotka voitiin arvioida 1 vuoden kuluttua kemoterapiasta kahdessa hoitoryhmässä. Tämän analyysin määräaika oli 30.11.2019.