Undersøgelse af bevarelse af ovariereserve under kemoterapi til unge brystkræftpatienter

6,6-12% af kvinder med brystkræft blev diagnosticeret før de fyldte 40 år, og brystkræft udgjorde 40% af al kræftsygdom hos kvinder før de fyldte 40 år.Tilskrives forbedret behandling, hvoraf kemoterapi spiller en stor rolle, mere end 70 % af brystkræftpatienter i den fødedygtige alder opnår 10-års overlevelsesrater. Spørgsmålet om graviditet og for tidlig ovariesvigt efter brystkræftbehandling præsenteres derfor oftere. Heldigvis giver det meste af den tilgængelige litteratur god evidens for, at graviditet efter brystkræft kan forbedre overlevelsen. Desværre har ingen terapi vist sig at bevare fertiliteten hos patienter, der modtager kemoterapi indtil videre, selvom kemoterapi-induceret ovariesvigt, som endelig resulterer i infertilitet og for tidlig ovariesvigt, er blevet rapporteret 60 år tidligere. Den større frekvens af præpubertale end postpubertale kvinder med normal ovariefunktion efter kemoterapi understøtter konceptet om, at den undertrykte ovarie har en større tolerance under cytotoksiske behandlinger. Mens den hæmmer hypofyseovarieaksen, menes gonadotropin-frigivende hormonagonist (GnRHa) at blokere follikulært. udvikling og reducere kemoterapi toksicitet. Adskillige undersøgelser havde afsløret, at GnRHa-sambehandling gav en statistisk signifikant forbedring i andelen af ​​spontan menstruationsgenoptagelse efter kemoterapi sammenlignet med kontroller. Det er bemærkelsesværdigt, at menstruation og fertilitet ikke nødvendigvis er forbundet. Fravær af regelmæssig menstruation, især hvis patienten tager tamoxifen (endokrin behandling mod brystkræft), betyder ikke nødvendigvis mangel på fertilitet. Omvendt garanterer tilstedeværelsen af ​​menstruation ikke fertilitet. I øjeblikket betragtes anti-Müllerian hormon (AMH) som den bedste biokemiske markør til vurdering af reproduktionskapacitet i reproduktionsmedicinske omgivelser. Fordi det produceres af granulosaceller fra voksende antralfollikler, er AMH en signifikant positiv korrelation med både mængden og kvaliteten af ​​oocytter. Desuden kan det måles på en hvilken som helst dag for minimal udsving i menstruationscyklussen.Antral follikeltælling (AFC) ved vaginal ultralyd er også en god forudsigelse for respons på eksogent FSH og korrelerer uafhængigt med antallet af oocytter, der hentes under in vitro fertilisering( IVF). Vores undersøgelse er designet til at sikre effekten af ​​GnRHa på bevarelsen af ​​ovariereservefunktion hos brystkræftpatienter i reproduktiv alder behandlet med (neo)adjuverende kemoterapi ved at observere de dynamiske ændringer af ovariereservemarkør (AMH, AFC, E2 og FSH) før og efter kemoterapi og langsigtede graviditetsresultater. I mellemtiden, for at evaluere sikkerheden af ​​denne beskyttende tilgang hos unge brystkræftpatienter ved sygdomsfri overlevelse (DFS) og overordnet overlevelse (OS) resultater og objektiv responsrate (ORR) og patologisk fuldstændig respons (pCR) rate (for patienter behandlet med neoadjuverende kemoterapi). Endelig for at undersøge, om patienter med GnRH-receptor eller androgenreceptor-overekspression kunne drage fordel af overlevelse fra denne tilgang.

Patienter: Præmenopausale patienter i alderen 18-45 år var berettigede til optagelse, med stadier I til III af nydiagnosticeret brystkræft, hvor der var planlagt behandling med adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi. Undtagelser bestod af brug af hormonel prævention, tidligere kemoterapi, bilateral ooforektomi eller ovariebestråling før indskrivning, og planlagt GnRHa-holdig endokrin behandling.

Undersøgelsesdesign: I vores undersøgelse vil patienterne blive informeret udførligt og tildelt uden indblanding at modtage enten (neo)adjuverende kemoterapi med goserelin (goserelingruppe) eller uden goserelin (kemoterapigruppe) som deres eget valg. AMH, follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiol (E2) bruges som biokemiske markører og AFC bruges som biofysisk markør. Markørerne og menstruationsstatus vil blive evalueret før, under og 0,5 år, 1 år, 2 år efter kemoterapi. Derudover graviditet og sygdomsrelaterede udfald inden for 5 år, vurderet årligt.

Patienter i goserelin-gruppen får en subkutan dosis på 3,6 mg (Zoladex, AstraZeneca) mindst 1 uge før den første kemoterapicyklus og derefter hver 4. uge under kemoterapiens varighed. Undergruppeanalyse er stratificeret efter alder (≤ 40 år og 41-45 år), baseline niveau af AMH (≤ 1 ng/ml og > 1 ng/ml), kemoterapi regime (AC, AC-T(H), andre) og endokrin behandling regime (med eller uden Tamoxifen).

Det primære endepunkt er at sammenligne genvindingsraten for AMH-værdi (≥ 0,5 ng/ml) (i henhold til "Bologna-kriterierne") mellem de to behandlingsgrupper 2 år efter kemoterapi. Sekundære endepunkter inkluderede beskrivelser af de dynamiske ændringer af hver markør fra præ- til post-kemoterapi og tid til genoptagelse af menstruationsaktivitet (genopkomst af to på hinanden følgende menstruationsperioder inden for 21 til 35 dage); genvindingshastigheden for AMH-værdien efter 1 år og frekvensen af ​​de andre markører, der vender tilbage til det præmenopausale område (E2 ≥ 40 pg/ml, FSH < 25 U/L, AFC ≥ 5) blev vurderet efter både 1 år og 2 år. Yderligere endepunkter inkluderede graviditet og sygdomsrelaterede resultater inden for 5 år, vurderet årligt. Hændelser i analysen af ​​sygdomsfri overlevelse (DFS) inkluderede lokalt tilbagefald, fjernmetastaser, kontralateral eller ipsilateral brysttumor, anden primær malignitet og død på grund af enhver årsag. Hændelser i analysen af ​​samlet overlevelse (OS) inkluderede dødsfald på grund af enhver årsag. Udforsk, om patienter med GnRH-receptor eller androgenreceptor-overekspression kan gavne overlevelse ved subtypeanalyse.

Statistisk analyse: Prøvestørrelsesberegningen var baseret på GBG 37 ZORO-undersøgelsen. Ud af 60 patienter var 17 tilgængelige for AMH-vurdering under opfølgning for at estimere ovariefunktion i 24 måneder efter afslutning af kemoterapi. Ud af disse 17 patienter fik 8 goserelin og 9 blev behandlet uden goserelin. Genopretning til normalt AMH-niveau blev set hos henholdsvis 3 ud af 9 (33 %) patienter i kemoterapigruppen mod 4 ud af 8 (50 %) patienter i goserelingruppen. For at have 80 % kraft til at detektere en 17 % forbedring i restitution til normalt AMH-niveau på 2 år, med en tosidet type I fejlrate på 0,05, skulle der tildeles 230 patienter (beregnet ved NCSS-PASS). Endelig, i betragtning af at droppe patienter, var målindskrivningen 240 kvalificerede patienter. Beskrivende statistik over baseline demografi og klinisk-patologiske karakteristika blev overvejet i de to behandlingsgrupper. Gendannelsesraterne for ovariereservemarkører og menstruation ved 1-års og 2-års opfølgning efter kemoterapi blev sammenlignet med en Pearson chi-square-test. Logistisk regression blev udført for at studere effekten af ​​alder, baseline niveau af AMH, kemoterapi regime og tamoxifen mulige interaktioner på sandsynligheden for restitution af æggestokkene. Forskellene i baseline klinikopatologiske karakteristika mellem de to grupper blev justeret gennem vægtning af tilbøjelighedsscore. Tilbøjelighedsscoren for hver patient blev estimeret ved hjælp af en logistisk regressionsmodel ved brug af gruppe (kemoterapigruppen eller goserelingruppen) som afhængig variabel og alle patientkarakteristika som uafhængige variabler. Dernæst blev justerede restitutionsrater for disse markører og menses sammenlignet med chi-kvadrat-testen. Hormonkoncentrationer og AFC på hvert tidspunkt blev sammenlignet under anvendelse af Mann-Whitney-testen. Log-rank statistik blev brugt til at sammenligne tid til tilbagevenden af ​​menstruation mellem de to grupper. Til sidst vil Kaplan-Meier kurve for sygdomsfri blive beregnet og sammenlignet ved log-rank test. P-værdier mindre end 0,05 anses for statistisk signifikante. Analyser udføres ved hjælp af SPSS version 18-software.

Sammenfattende: vores undersøgelse er den første prospektive kohorteundersøgelse, der fokuserer på de præmenopausale brystkræftpatienter, som gerne vil bevare ovariefunktionen i Kina. Resultaterne vil være mere tilpasningsdygtige i Kina og andre lande i Asien, hvor brystkræftpatienters alder ved diagnosen er yngre. Resultatet af denne undersøgelse kan give brystkræftpatienter i den reproduktive alder håb om at blive mødre og besidde ungdommens styrke.

Nylige retningslinjer for brystkræftbehandling anbefalede på det kraftigste, at moderate og højrisikopatienter med hormonreceptor-positiv sygdom skulle modtage ovariefunktionsundertrykkelse som en del af adjuverende endokrin behandling, hovedsagelig baseret på resultaterne af SOFT- og TEXT-forsøgene. Som følge heraf blev mere end 20 % patienter i de to behandlingsgrupper i denne undersøgelse, som havde hormonreceptor-positiv sygdom, estimeret til direkte at modtage eller skifte fra tamoxifen til et GnRHa-holdigt endokrin behandlingsregime og ville ikke blive vurderet efter 2 år. opfølgning efter kemoterapi. Derfor blev en interim statistisk analyse bestemt til at udføre på de kvalificerede patienter, som kunne evalueres 1 år efter kemoterapi i de to behandlingsgrupper. Skæringsdatoen for denne analyse var den 30. november 2019.