Studie zur Erhaltung der Ovarialreserve während der Chemotherapie bei jungen Brustkrebspatientinnen

6,6-12 % der Frauen mit Brustkrebs wurden vor dem 40. Lebensjahr diagnostiziert und Brustkrebs machte 40 % aller Krebserkrankungen bei Frauen vor dem 40. Lebensjahr aus. Zurückzuführen auf eine verbesserte Behandlung, bei der die Chemotherapie eine große Rolle spielt, mehr als 70 % der Brustkrebspatientinnen im gebärfähigen Alter erreichen 10-Jahres-Überlebensraten. Folglich wird die Frage nach Schwangerschaft und vorzeitiger Ovarialinsuffizienz nach einer Brustkrebsbehandlung häufiger gestellt. Glücklicherweise liefert der größte Teil der verfügbaren Literatur gute Beweise dafür, dass eine Schwangerschaft nach Brustkrebs das Überleben verbessern kann. Unglücklicherweise hat bisher keine Therapie gezeigt, dass sie die Fertilität bei Patientinnen erhält, die eine Chemotherapie erhalten, obwohl bereits 60 Jahre zuvor über eine Chemotherapie-induzierte Ovarialinsuffizienz berichtet wurde, die schließlich zu Unfruchtbarkeit und vorzeitiger Ovarialinsuffizienz führt. Die höhere Rate präpubertärer als postpubertärer Frauen mit normaler Ovarialfunktion nach einer Chemotherapie unterstützt das Konzept, dass das unterdrückte Ovar eine größere Toleranz während zytotoxischer Behandlungen aufweist. Während die Ovarialachse der Hypophyse gehemmt wird, wird angenommen, dass der Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonist (GnRHa) die Follikel blockiert Entwicklung und reduzieren die Toxizität der Chemotherapie. Mehrere Studien hatten gezeigt, dass die gleichzeitige Behandlung mit GnRHa im Vergleich zu den Kontrollen eine statistisch signifikante Verbesserung des Anteils der spontanen Wiederaufnahme der Menstruation nach der Chemotherapie ergab. Es ist bemerkenswert, dass Menstruation und Fruchtbarkeit nicht unbedingt miteinander verbunden sind. Das Fehlen einer regelmäßigen Menstruation, insbesondere wenn die Patientin Tamoxifen (endokrine Therapie gegen Brustkrebs) einnimmt, bedeutet nicht unbedingt einen Mangel an Fruchtbarkeit. Umgekehrt garantiert das Vorhandensein von Menstruation keine Fruchtbarkeit. Gegenwärtig gilt das Anti-Müller-Hormon (AMH) als der beste biochemische Marker zur Beurteilung der Fortpflanzungsfähigkeit in reproduktionsmedizinischen Einrichtungen. Da es von Granulosazellen wachsender Antrumfollikel produziert wird, steht AMH in signifikanter positiver Korrelation sowohl mit der Quantität als auch mit der Qualität der Eizellen. Darüber hinaus kann sie an jedem Tag auf minimale Schwankungen während des Menstruationszyklus gemessen werden. Die Antralfollikelzahl (AFC) durch vaginalen Ultraschall ist auch ein guter Prädiktor für die Reaktion auf exogenes FSH und korreliert unabhängig mit der Anzahl der während der In-vitro-Fertilisation entnommenen Oozyten ( IVF). Unsere Studie soll die Wirkung von GnRHa auf die Aufrechterhaltung der ovariellen Reservefunktion bei Brustkrebspatientinnen im gebärfähigen Alter, die mit (neo)adjuvanter Chemotherapie behandelt werden, durch Beobachtung der dynamischen Veränderungen der ovariellen Reservemarker (AMH, AFC, E2 und FSH) sicherstellen. Prä- und Post-Chemotherapie und langfristige Schwangerschaftsergebnisse. Um die Sicherheit dieses Schutzansatzes bei jungen Brustkrebspatientinnen anhand der Ergebnisse des krankheitsfreien Überlebens (DFS) und des Gesamtüberlebens (OS) sowie der objektiven Ansprechrate (ORR) und der Rate des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR) (für behandelte Patientinnen) zu bewerten mit neoadjuvanter Chemotherapie). Schließlich sollte untersucht werden, ob Patienten mit GnRH-Rezeptor- oder Androgenrezeptor-Überexpression von diesem Ansatz profitieren könnten.

Patientinnen: Prämenopausale Patientinnen im Alter von 18 bis 45 Jahren mit neu diagnostiziertem Brustkrebs im Stadium I bis III, für die eine Behandlung mit adjuvanter oder neoadjuvanter Chemotherapie geplant war, kamen für die Aufnahme in die Studie in Frage. Ausnahmen bildeten die Anwendung der hormonellen Kontrazeption, vorangegangene Chemotherapie, bilaterale Ovarektomie oder Ovarialbestrahlung vor der Einschreibung sowie geplante GnRHa-haltige endokrine Therapie.

Studiendesign: In unserer Studie werden die Patientinnen umfassend aufgeklärt und störungsfrei entweder einer (neo)adjuvanten Chemotherapie mit Goserelin (Goserelin-Gruppe) oder ohne Goserelin (Chemotherapie-Gruppe) nach eigener Wahl zugeteilt. Als biochemische Marker werden AMH, follikelstimulierendes Hormon (FSH) und Östradiol (E2) und als biophysikalischer Marker AFC verwendet. Die Marker und der Menstruationsstatus werden vor, während und 0,5 Jahre, 1 Jahr, 2 Jahre nach der Chemotherapie bewertet. Zusätzlich Schwangerschafts- und krankheitsbezogene Ergebnisse innerhalb von 5 Jahren, jährlich bewertet.

Patienten in der Goserelin-Gruppe wird mindestens 1 Woche vor dem ersten Chemotherapiezyklus und dann alle 4 Wochen für die Dauer der Chemotherapie eine subkutane Dosis von 3,6 mg (Zoladex, AstraZeneca) verabreicht. Die Subgruppenanalyse ist stratifiziert nach Alter (≤ 40 Jahre und 41-45 Jahre), AMH-Ausgangswert (≤ 1 ng/ml und > 1 ng/ml), Chemotherapie (AC, AC-T(H), andere) und endokrine Therapie Behandlungsschema (mit oder ohne Tamoxifen).

Der primäre Endpunkt ist der Vergleich der Wiederherstellungsrate des AMH-Werts (≥ 0,5 ng/ml) (gemäß den „Bologna-Kriterien“) zwischen den beiden Behandlungsgruppen 2 Jahre nach der Chemotherapie. Zu den sekundären Endpunkten gehörten Beschreibungen der dynamischen Veränderungen jedes Markers von vor bis nach der Chemotherapie und der Zeit bis zur Wiederaufnahme der Menstruationsaktivität (Wiederauftreten von zwei aufeinanderfolgenden Menstruationsperioden innerhalb von 21 bis 35 Tagen); Die Erholungsrate des AMH-Werts nach 1 Jahr und die Raten der anderen Marker, die in den prämenopausalen Bereich zurückkehrten (E2 ≥ 40 pg/ml, FSH < 25 U/l, AFC ≥ 5), wurden sowohl nach 1 Jahr als auch nach 2 Jahren bewertet. Weitere Endpunkte waren schwangerschafts- und krankheitsbedingte Ergebnisse innerhalb von 5 Jahren, die jährlich bewertet wurden. Ereignisse in der Analyse des krankheitsfreien Überlebens (DFS) umfassten Lokalrezidive, Fernmetastasen, kontralateralen oder ipsilateralen Brusttumor, sekundäre primäre Malignität und Tod jeglicher Ursache. Ereignisse in der Analyse des Gesamtüberlebens (OS) umfassten Todesfälle jeglicher Ursache. Untersuchen Sie anhand der Subtypanalyse, ob Patienten mit GnRH-Rezeptor- oder Androgenrezeptor-Überexpression das Überleben verbessern könnten.

Statistische Analyse: Die Berechnung der Stichprobengröße basierte auf der GBG 37 ZORO-Studie. Von 60 Patientinnen waren 17 für eine AMH-Beurteilung während der Nachsorge zugänglich, um die Ovarialfunktion 24 Monate nach Ende der Chemotherapie einzuschätzen. Von diesen 17 Patienten erhielten 8 Goserelin und 9 wurden ohne Goserelin behandelt. Eine Erholung auf normale AMH-Werte wurde bei 3 von 9 (33 %) Patienten in der Chemotherapie-Gruppe gegenüber 4 von 8 (50 %) Patienten in der Goserelin-Gruppe beobachtet. Um eine 80-prozentige Aussagekraft zu haben, um eine 17-prozentige Verbesserung der Erholung auf einen normalen AMH-Spiegel in 2 Jahren mit einer zweiseitigen Typ-I-Fehlerrate von 0,05 zu erkennen, mussten 230 Patienten zugeordnet werden (berechnet durch NCSS-PASS). Unter Berücksichtigung des Ausscheidens von Patienten lag die angestrebte Rekrutierung schließlich bei 240 geeigneten Patienten. Deskriptive Statistiken der demografischen Ausgangsdaten und klinisch-pathologischen Merkmale wurden in den beiden Behandlungsgruppen berücksichtigt. Die Erholungsraten der ovariellen Reservemarker und der Menstruation nach 1 Jahr und 2 Jahren nach der Chemotherapie wurden mit einem Pearson-Chi-Quadrat-Test verglichen. Es wurde eine logistische Regression durchgeführt, um die Auswirkung des Alters, des AMH-Ausgangswerts, des Chemotherapieschemas und möglicher Wechselwirkungen mit Tamoxifen auf die Wahrscheinlichkeit einer Erholung der Eierstöcke zu untersuchen. Die Unterschiede in den klinisch-pathologischen Ausgangsmerkmalen zwischen den beiden Gruppen wurden durch Gewichtung des Propensity-Scores angepasst. Der Propensity-Score für jeden Patienten wurde durch ein logistisches Regressionsmodell geschätzt, wobei die Gruppe (die Chemotherapie-Gruppe oder die Goserelin-Gruppe) als abhängige Variable und alle Patientenmerkmale als unabhängige Variablen verwendet wurden. Als nächstes wurden die angepassten Erholungsraten dieser Marker und Menses durch den Chi-Quadrat-Test verglichen. Hormonkonzentrationen und AFC zu jedem Zeitpunkt wurden unter Verwendung des Mann-Whitney-Tests verglichen. Log-Rank-Statistiken wurden verwendet, um die Zeit bis zur Rückkehr der Menstruation zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen. Schließlich wird die Kaplan-Meier-Kurve für krankheitsfrei berechnet und durch einen Log-Rank-Test verglichen. P-Werte unter 0,05 gelten als statistisch signifikant. Die Analysen werden unter Verwendung der Software SPSS Version 18 durchgeführt.

Zusammenfassend: Unsere Studie ist die erste prospektive Kohortenstudie, die sich auf prämenopausale Brustkrebspatientinnen konzentriert, die in China die Funktion der Eierstöcke erhalten möchten. Die Ergebnisse werden in China und anderen asiatischen Ländern, wo das Alter der Brustkrebspatientinnen bei der Diagnose jünger ist, besser anwendbar sein. Das Ergebnis dieser Studie kann Brustkrebspatientinnen im gebärfähigen Alter Hoffnung geben, Mütter zu werden und die Kraft der Jugend zu besitzen.

Jüngste Richtlinien zur Behandlung von Brustkrebs empfahlen nachdrücklich, dass junge Patientinnen mit mittlerem und hohem Risiko mit Hormonrezeptor-positiver Erkrankung eine Unterdrückung der Ovarialfunktion als Teil einer adjuvanten endokrinen Therapie erhalten sollten, hauptsächlich basierend auf den Ergebnissen der SOFT- und TEXT-Studien. Folglich wurde geschätzt, dass mehr als 20 % der Patientinnen in den beiden Behandlungsgruppen dieser Studie, die eine Hormonrezeptor-positive Erkrankung hatten, direkt Tamoxifen erhielten oder auf eine GnRHa-haltige endokrine Therapie umgestellt wurden und nicht nach 2 Jahren bewertet wurden Nachsorge nach Chemotherapie. Daher wurde eine vorläufige statistische Analyse für die geeigneten Patienten durchgeführt, die 1 Jahr nach der Chemotherapie in den beiden Behandlungsgruppen ausgewertet werden konnten. Stichtag für diese Analyse war der 30. November 2019.