Estudio de preservación de la reserva ovárica durante la quimioterapia para pacientes jóvenes con cáncer de mama

6.6-12% de las mujeres con cáncer de mama fueron diagnosticadas antes de los 40 años y el cáncer de mama representó el 40% de todos los cánceres en mujeres antes de los 40 años. Atribuido a la mejora del tratamiento, del cual la quimioterapia juega un papel importante, más del 70% de las pacientes con cáncer de mama en edad reproductiva obtienen tasas de supervivencia a los 10 años. En consecuencia, la cuestión del embarazo y la falla ovárica prematura después del tratamiento del cáncer de mama se presentan con mayor frecuencia. Afortunadamente, la mayor parte de la literatura disponible proporciona buena evidencia de que el embarazo después del cáncer de mama puede mejorar la supervivencia. Desafortunadamente, ninguna terapia ha demostrado preservar la fertilidad en pacientes que reciben quimioterapia hasta el momento, aunque la quimioterapia indujo insuficiencia ovárica, que finalmente resulta en infertilidad e insuficiencia ovárica prematura, se informó 60 años antes. La mayor tasa de mujeres prepuberales que pospuberales con función ovárica normal después de la quimioterapia respalda el concepto de que el ovario suprimido tiene una mayor tolerancia durante los tratamientos citotóxicos. Mientras que inhibe el eje ovárico pituitario, se cree que el agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHa) bloquea la función folicular. desarrollo y reducir la toxicidad de la quimioterapia. Varios estudios habían revelado que el tratamiento conjunto con GnRHa produjo una mejora estadísticamente significativa en la proporción de reanudación menstrual espontánea después de la quimioterapia, en comparación con los controles. Cabe señalar que la menstruación y la fertilidad no están necesariamente relacionadas. La ausencia de menstruaciones regulares, particularmente si la paciente está tomando tamoxifeno (terapia endocrina para el cáncer de mama), no implica necesariamente falta de fertilidad. Por el contrario, la presencia de la menstruación no garantiza la fertilidad. Actualmente, la hormona antimülleriana (AMH) se considera el mejor marcador bioquímico para evaluar la capacidad reproductiva en entornos de medicina reproductiva. Debido a que es producida por las células de la granulosa de los folículos antrales en crecimiento, la AMH tiene una correlación positiva significativa tanto con la cantidad como con la calidad de los ovocitos. Además, se puede medir en cualquier día para detectar una fluctuación mínima durante el ciclo menstrual. El recuento de folículos antrales (AFC) por ultrasonido vaginal también es un buen predictor de la respuesta a la FSH exógena y se correlaciona de forma independiente con la cantidad de ovocitos recuperados durante la fertilización in vitro ( FIV). Nuestro estudio está diseñado para asegurar el efecto de GnRHa en la preservación de la función de reserva ovárica en pacientes con cáncer de mama en edad reproductiva tratadas con quimioterapia (neo)adyuvante mediante la observación de los cambios dinámicos del marcador de reserva ovárica (AMH, AFC, E2 y FSH) antes y después de la quimioterapia y los resultados del embarazo a largo plazo. Mientras tanto, para evaluar la seguridad de este enfoque protector en pacientes jóvenes con cáncer de mama mediante los resultados de supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia general (OS), y la tasa de respuesta objetiva (ORR) y la tasa de respuesta patológica completa (pCR) (para pacientes tratadas con quimioterapia neoadyuvante). Finalmente, explorar si los pacientes con sobreexpresión del receptor de GnRH o del receptor de andrógenos podrían beneficiarse de la supervivencia con este enfoque.

Pacientes: Las pacientes premenopáusicas de 18 a 45 años de edad fueron elegibles para la inscripción, con estadios I a III de cáncer de mama recién diagnosticado, para las cuales se planificó un tratamiento con quimioterapia adyuvante o neoadyuvante. Se hicieron excepciones del uso de anticonceptivos hormonales, quimioterapia previa, ooforectomía bilateral o irradiación ovárica antes de la inscripción, y terapia endocrina que contiene GnRHa planificada.

Diseño del estudio: en nuestro estudio, los pacientes serán informados exhaustivamente y asignados sin interferencias para recibir quimioterapia (neo)adyuvante con goserelina (grupo de goserelina) o sin goserelina (grupo de quimioterapia) según su propia selección. La AMH, la hormona estimulante del folículo (FSH) y el estradiol (E2) se usan como marcadores bioquímicos y la AFC se usa como marcador biofísico. Los marcadores y el estado menstrual se evaluarán antes, durante y 0,5 años, 1 año y 2 años después de la quimioterapia. Además, los resultados relacionados con el embarazo y la enfermedad dentro de los 5 años, evaluados anualmente.

Los pacientes del grupo de goserelina reciben una dosis subcutánea de 3,6 mg (Zoladex, AstraZeneca) al menos 1 semana antes del primer ciclo de quimioterapia y luego cada 4 semanas durante la quimioterapia. El análisis de subgrupos se estratifica por edad (≤ 40 años y 41-45 años), nivel inicial de AMH (≤1 ng/ml y >1 ng/ml), régimen de quimioterapia (AC, AC-T(H, otros) y terapia endocrina régimen (con o sin tamoxifeno).

El criterio principal de valoración es comparar la tasa de recuperación del valor de AMH (≥ 0,5 ng/ml) (según los "criterios de Bolonia") entre los dos grupos de tratamiento 2 años después de la quimioterapia. Los criterios de valoración secundarios incluyeron descripciones de los cambios dinámicos de cada marcador desde antes hasta después de la quimioterapia y el tiempo hasta la reanudación de la actividad menstrual (reaparición de dos períodos menstruales consecutivos dentro de los 21 a 35 días); La tasa de recuperación del valor de AMH al año y las tasas de los otros marcadores que regresan al rango premenopáusico (E2 ≥ 40 pg/ml, FSH < 25 U/L, AFC ≥ 5) se evaluaron tanto al año como a los 2 años. Los puntos finales adicionales incluyeron resultados relacionados con el embarazo y la enfermedad dentro de los 5 años, evaluados anualmente. Los eventos en el análisis de supervivencia libre de enfermedad (DFS) incluyeron recurrencia local, metástasis a distancia, tumor de mama contralateral o ipsilateral, segunda neoplasia maligna primaria y muerte por cualquier causa. Los eventos en el análisis de la supervivencia global (SG) incluyeron las muertes por cualquier causa. Explore si los pacientes con sobreexpresión del receptor de GnRH o del receptor de andrógenos podrían beneficiarse de la supervivencia mediante el análisis de subtipos.

Análisis estadístico: El cálculo del tamaño de la muestra se basó en el estudio GBG 37 ZORO. De 60 pacientes, 17 fueron accesibles para la evaluación de AMH durante el seguimiento para estimar la función ovárica en 24 meses después del final de la quimioterapia. De estos 17 pacientes, 8 recibieron goserelina y 9 fueron tratados sin goserelina. La recuperación al nivel normal de AMH se observó en 3 de 9 (33 %) pacientes en el grupo de quimioterapia frente a 4 de 8 (50 %) pacientes en el grupo de goserelina, respectivamente. Para tener un poder del 80 % para detectar una mejora del 17 % en la recuperación al nivel normal de AMH en 2 años, con una tasa de error de tipo I bilateral de 0,05, se necesitaban 230 pacientes asignados (calculados por NCSS-PASS). Finalmente, considerando el abandono de los pacientes, la inscripción objetivo fue de 240 pacientes elegibles. Se consideraron las estadísticas descriptivas de la demografía inicial y las características clinicopatológicas en los dos grupos de tratamiento. Las tasas de recuperación de los marcadores de reserva ovárica y la menstruación al año y 2 años de seguimiento después de la quimioterapia se compararon mediante una prueba de chi-cuadrado de Pearson. Se realizó una regresión logística para estudiar el efecto de la edad, el nivel inicial de AMH, el régimen de quimioterapia y las posibles interacciones del tamoxifeno sobre la probabilidad de recuperación ovárica. Las diferencias en las características clinicopatológicas basales entre los dos grupos se ajustaron mediante la ponderación del puntaje de propensión. La puntuación de propensión de cada paciente se estimó mediante un modelo de regresión logística utilizando el grupo (el grupo de quimioterapia o el grupo de goserelina) como variable dependiente y todas las características de los pacientes como variables independientes. A continuación, se compararon las tasas de recuperación ajustadas de estos marcadores y la menstruación mediante la prueba de chi-cuadrado. Las concentraciones de hormonas y AFC en cada punto de tiempo se compararon usando la prueba de Mann-Whitney. Se utilizaron estadísticas de rango logarítmico para comparar el tiempo hasta el retorno de la menstruación entre los dos grupos. Finalmente, la curva de Kaplan-Meier para libre de enfermedad se calculará y comparará mediante la prueba de rango logarítmico. Los valores de p inferiores a 0,05 se consideran estadísticamente significativos. Los análisis se realizan utilizando el software SPSS versión 18.

En resumen: nuestro estudio es el primer estudio de cohorte prospectivo que se centra en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama que desean preservar la función ovárica en China. Los resultados serán más adaptables en China y otros países de Asia donde la edad de los pacientes con cáncer de mama en el momento del diagnóstico es más joven. El resultado de este estudio puede ofrecer a las pacientes con cáncer de mama en edad reproductiva la esperanza de convertirse en madres y poseer el vigor de la juventud.

Directrices recientes para el tratamiento del cáncer de mama recomiendan encarecidamente que las pacientes jóvenes de riesgo moderado y alto con enfermedad con receptores hormonales positivos reciban supresión de la función ovárica como parte de la terapia endocrina adyuvante, basándose en gran medida en los resultados de los ensayos SOFT y TEXT. En consecuencia, se estimó que más del 20 % de los pacientes en el grupo de dos tratamientos en este estudio que tenían enfermedad con receptores hormonales positivos recibieron directamente o cambiaron de tamoxifeno a un régimen de terapia endocrina que contenía GnRHa y no serían evaluados a los 2 años. seguimiento después de la quimioterapia. Por lo tanto, se determinó realizar un análisis estadístico provisional en los pacientes elegibles que podrían evaluarse 1 año después de la quimioterapia en los dos grupos de tratamiento. La fecha de corte para este análisis fue el 30 de noviembre de 2019.