Studio sulla conservazione della riserva ovarica durante la chemioterapia per giovani pazienti con carcinoma mammario

Il 6,6-12% delle donne con cancro al seno è stato diagnosticato prima dei 40 anni e il cancro al seno ha rappresentato il 40% di tutti i tumori nelle donne prima dei 40 anni. Attribuito al miglioramento del trattamento, di cui la chemioterapia svolge un ruolo importante, più oltre il 70% dei pazienti con carcinoma mammario in età riproduttiva ottiene tassi di sopravvivenza a 10 anni. Di conseguenza, la questione della gravidanza e dell'insufficienza ovarica prematura dopo il trattamento del cancro al seno viene presentata più frequentemente. Fortunatamente, la maggior parte della letteratura disponibile fornisce una buona evidenza che la gravidanza dopo il cancro al seno può migliorare la sopravvivenza. Sfortunatamente, finora nessuna terapia ha dimostrato di preservare la fertilità nelle pazienti sottoposte a chemioterapia, sebbene 60 anni prima sia stata segnalata insufficienza ovarica indotta dalla chemioterapia, che alla fine si traduce in infertilità e insufficienza ovarica prematura. Il maggior tasso di donne in età prepuberale rispetto a quelle postpuberali con normale funzione ovarica dopo la chemioterapia supporta il concetto che l'ovaio soppresso ha una maggiore tolleranza durante i trattamenti citotossici. sviluppo e ridurre la tossicità della chemioterapia. Diversi studi hanno rivelato che il co-trattamento con GnRHa ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo nella percentuale di ripresa mestruale spontanea dopo la chemioterapia, rispetto ai controlli. È interessante notare che le mestruazioni e la fertilità non sono necessariamente collegate. L'assenza di mestruazioni regolari, in particolare se la paziente sta assumendo tamoxifene (terapia endocrina per il cancro al seno), non implica necessariamente una mancanza di fertilità. Al contrario, la presenza delle mestruazioni non garantisce la fertilità. Attualmente, l'ormone antimulleriano (AMH) è considerato il miglior marcatore biochimico per la valutazione della capacità riproduttiva nei contesti di medicina riproduttiva. Poiché è prodotto dalle cellule della granulosa dei follicoli antrali in crescita, l'AMH ha una significativa correlazione positiva sia con la quantità che con la qualità degli ovociti. Inoltre, può essere misurato in qualsiasi giorno per fluttuazioni minime durante il ciclo mestruale. Anche la conta dei follicoli antrali (AFC) mediante ecografia vaginale è un buon predittore della risposta all'FSH esogeno e si correla indipendentemente con il numero di ovociti recuperati durante la fecondazione in vitro ( fecondazione in vitro). Il nostro studio è progettato per verificare l'effetto del GnRHa sulla conservazione della funzione di riserva ovarica in pazienti con carcinoma mammario in età riproduttiva trattate con chemioterapia (neo)adiuvante osservando i cambiamenti dinamici del marker di riserva ovarica (AMH, AFC, E2 e FSH) pre e post chemioterapia ed esiti della gravidanza a lungo termine. Nel frattempo, per valutare la sicurezza di questo approccio protettivo nelle giovani pazienti con carcinoma mammario in base alla sopravvivenza libera da malattia (DFS) e alla sopravvivenza globale (OS), al tasso di risposta obiettiva (ORR) e al tasso di risposta patologica completa (pCR) (per le pazienti trattate con chemioterapia neoadiuvante). Infine, esplorare se i pazienti con sovraespressione del recettore del GnRH o del recettore degli androgeni potrebbero trarre beneficio dalla sopravvivenza da questo approccio.

Pazienti: erano eleggibili per l'arruolamento pazienti in premenopausa di età compresa tra 18 e 45 anni, con stadio da I a III di carcinoma mammario di nuova diagnosi, per le quali era previsto un trattamento con chemioterapia adiuvante o neoadiuvante. Le eccezioni erano costituite dall'uso di contraccezione ormonale, precedente chemioterapia, ovariectomia bilaterale o irradiazione ovarica prima dell'arruolamento e terapia endocrina contenente GnRHa pianificata.

Disegno dello studio: nel nostro studio, i pazienti saranno informati in modo completo e assegnati senza interferenze a ricevere chemioterapia (neo) adiuvante con goserelin (gruppo goserelin) o senza goserelin (gruppo chemioterapico) come propria selezione. AMH, ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo (E2) sono usati come marcatori biochimici e AFC è usato come marcatore biofisico. I marcatori e lo stato mestruale saranno valutati prima, durante ea 0,5 anni, 1 anno, 2 anni dopo la chemioterapia. Inoltre, gli esiti correlati alla gravidanza e alla malattia entro 5 anni, valutati annualmente.

Ai pazienti nel gruppo goserelin viene somministrata una dose sottocutanea di 3,6 mg (Zoladex, AstraZeneca) almeno 1 settimana prima del primo ciclo di chemioterapia e poi ogni 4 settimane per la durata della chemioterapia. L'analisi dei sottogruppi è stratificata per età (≤ 40 anni e 41-45 anni), livello basale di AMH (≤1ng/ml e >1ng/ml), regime chemioterapico (AC, AC-T(H), altri) e terapia endocrina regime (con o senza tamoxifene).

L'endpoint primario è confrontare il tasso di recupero del valore di AMH (≥ 0,5 ng/ml) (secondo i "criteri di Bologna") tra i due gruppi di trattamento a 2 anni dopo la chemioterapia. Gli endpoint secondari includevano le descrizioni dei cambiamenti dinamici di ciascun marcatore dalla pre alla post-chemioterapia e il tempo alla ripresa dell'attività mestruale (ricomparsa di due periodi mestruali consecutivi entro 21-35 giorni); il tasso di recupero del valore di AMH a 1 anno e i tassi degli altri marcatori che tornavano al range premenopausale (E2 ≥ 40 pg/ml, FSH < 25 U/L, AFC ≥ 5) sono stati valutati sia a 1 anno che a 2 anni. Ulteriori punti finali includevano la gravidanza e gli esiti correlati alla malattia entro 5 anni, valutati annualmente. Gli eventi nell'analisi della sopravvivenza libera da malattia (DFS) includevano recidiva locale, metastasi a distanza, tumore al seno controlaterale o ipsilaterale, secondo tumore maligno primario e morte per qualsiasi causa. Gli eventi nell'analisi della sopravvivenza globale (OS) includevano decessi dovuti a qualsiasi causa. Esplorare se i pazienti con sovraespressione del recettore del GnRH o del recettore degli androgeni potrebbero beneficiare della sopravvivenza mediante l'analisi del sottotipo.

Analisi statistica: il calcolo della dimensione del campione è stato basato sullo studio GBG 37 ZORO. Su 60 pazienti, 17 erano accessibili per la valutazione dell'AMH durante il follow-up per stimare la funzione ovarica in 24 mesi dopo la fine della chemioterapia. Di questi 17 pazienti, 8 hanno ricevuto goserelin e 9 sono stati trattati senza goserelin. Il recupero a livelli normali di AMH è stato osservato rispettivamente in 3 su 9 (33%) pazienti nel gruppo chemioterapico vs 4 su 8 (50%) pazienti nel gruppo goserelin. Per avere una potenza dell'80% per rilevare un miglioramento del 17% nel recupero al normale livello di AMH in 2 anni, con un tasso di errore di tipo I bilaterale di 0,05, era necessario assegnare 230 pazienti (calcolati da NCSS-PASS). Infine, considerando l'abbandono dei pazienti, l'arruolamento target era di 240 pazienti idonei. Le statistiche descrittive dei dati demografici al basale e delle caratteristiche clinicopatologiche sono state considerate nei due gruppi di trattamento. I tassi di recupero dei marcatori di riserva ovarica e delle mestruazioni a 1 anno e 2 anni di follow-up dopo la chemioterapia sono stati confrontati con un test del chi quadrato di Pearson. La regressione logistica è stata eseguita per studiare l'effetto dell'età, del livello basale di AMH, del regime chemioterapico e delle possibili interazioni del tamoxifene sulla probabilità di recupero ovarico. Le differenze nelle caratteristiche clinicopatologiche di base tra i due gruppi sono state regolate attraverso la ponderazione del punteggio di propensione. Il punteggio di propensione per ciascun paziente è stato stimato mediante un modello di regressione logistica utilizzando il gruppo (il gruppo chemioterapico o il gruppo goserelin) come variabile dipendente e tutte le caratteristiche del paziente come variabili indipendenti. Successivamente, i tassi di recupero aggiustati di questi marcatori e mestruazioni sono stati confrontati con il test del chi-quadrato. Le concentrazioni ormonali e l'AFC in ogni momento sono state confrontate utilizzando il test di Mann-Whitney. Le statistiche log-rank sono state utilizzate per confrontare il tempo al ritorno delle mestruazioni tra i due gruppi. Infine, la curva di Kaplan-Meier per i liberi da malattia sarà calcolata e confrontata mediante log-rank test. I valori P inferiori a 0,05 sono considerati statisticamente significativi. Le analisi vengono eseguite utilizzando il software SPSS versione 18.

In sintesi: il nostro studio è il primo studio prospettico di coorte che si concentra sui pazienti con carcinoma mammario in premenopausa che vorrebbero preservare la funzione ovarica in Cina. I risultati saranno più adattabili in Cina e in altri paesi asiatici dove l'età dei pazienti con cancro al seno alla diagnosi è più giovane. Il risultato di questo studio può offrire ai malati di cancro al seno in età riproduttiva la speranza di diventare madri e possedere il vigore della giovinezza.

Le recenti linee guida per il trattamento del carcinoma mammario raccomandano fortemente che le giovani pazienti a rischio moderato e alto con malattia positiva per i recettori ormonali ricevano la soppressione della funzione ovarica come parte della terapia endocrina adiuvante, in gran parte sulla base dei risultati degli studi SOFT e TEXT. Di conseguenza, si stima che oltre il 20% dei pazienti nei due gruppi di trattamento in questo studio che presentavano una malattia positiva per i recettori ormonali ricevessero direttamente o passassero dal tamoxifene a un regime di terapia endocrina contenente GnRHa e non sarebbero stati valutati a 2 anni follow-up dopo la chemioterapia. Pertanto, è stata determinata un'analisi statistica ad interim da eseguire sui pazienti eleggibili che potevano essere valutati a 1 anno dopo la chemioterapia nei due gruppi di trattamento. La data limite per questa analisi era il 30 novembre 2019.