TAK-648 在日本健康参与者和患有 2 型糖尿病的非日本参与者中进行的多次递增剂量研究

纳入标准：

第1部分：

1. 是成年男性或女性，并且有 2 型糖尿病 (T2DM) 疾病的历史诊断。
2. 在知情同意和首次研究药物剂量时年龄在 18 至 65 岁（含）之间。
3. 体重至少 55 公斤，体重指数 (BMI) ≥ 23.0 kg/m^2 且 ≤ 35.0 kg/m^2 筛选时。
4. 在筛选和登记时（第 -2 天）收缩压 >90 且≤150 毫米汞柱，舒张压 >60 且≤90 毫米汞柱。 如果超出范围，可在最多 5 分钟内重复一次以确定是否合格。
5. 在筛选和登记（第 -2 天）时计算出的肌酐清除率 >60 mL/min。
6. 在筛选前至少 8 周，已使用稳定剂量的二甲双胍治疗血糖控制不足。
7. 糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平在 6.5% 和 10.0% 之间，包括入住时（第 -2 天）。
8. 筛选时空腹 C 肽浓度≥0.8 ng/mL。
9. 没有 1 型糖尿病 (T1DM)、低血糖无意识、糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷的病史。

第2部分：

1. 是日本血统的健康成年男性或女性（由日本父母和祖父母所生）并且在日本境外居住时间少于 5 年（含）。
2. 在知情同意和首次研究药物剂量时年龄在 20 至 55 岁（含）之间。
3. 体重至少 45 公斤，体重指数在 17.0 到 25.0 公斤/米^2 之间，包括筛选时的在内。
4. 在筛选和登记时（第 -2 天）收缩压 >90 且≤150 毫米汞柱，舒张压 >60 且≤90 毫米汞柱。 如果超出范围，可以在最多 5 分钟内重复一次以确定是否合格。
5. 在筛选和登记（第 -2 天）时计算出的肌酐清除率 >60 mL/min。

排除标准：

第1部分：

1. 筛选或检查（第 -2 天）血清肌酐实验室值男性≥1.5 mg/dL 或≥1.4 mg/dL [女性] 或肌酐清除率异常。
2. 有T1DM、低血糖意识不清、糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷病史。
3. 有任何临床显着性视网膜病变的病史，定义为中度以上非增殖性糖尿病视网膜病变或任何阶段的增殖性糖尿病视网膜病变或任何激光治疗视网膜病变的病史。
4. 在入住前 12 周（第 -2 天）内接受过除二甲双胍以外的任何抗高血糖药物，或者受试者在筛选前 8 周内改变了二甲双胍的剂量。
5. 在入住前 12 周（第 -2 天）内预期接受、接受或已经接受持续时间超过 5 天的全身性糖皮质激素治疗。

第 1 和第 2 部分：

1. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过任何研究化合物。
2. 在之前的临床研究中接受过 TAK-648 或作为治疗剂。
3. 有任何重要的病史或目前不受控制的临床状况，这对参与者参与研究可能不安全，可能影响参与者参与研究的能力，或可能混淆研究结果。 有关的重要病史和不受控制的临床状况包括（可能不限于）心血管（如缺血性心脏病、心力衰竭、心肌病、临床上显着的心律失常、不受控制或不稳定的血压）、中枢神经系统、肝脏或造血系统疾病（ s)、肾功能障碍、代谢或内分泌功能障碍、肺部疾病包括严重过敏和哮喘低氧血症、癫痫发作或过敏性皮疹。
4. 有显着胃肠道疾病病史，表现为持续性、慢性或间歇性恶心、呕吐或腹泻，或当前或近期（6 个月内）患有会影响药物吸收的胃肠道疾病（例如，病史或吸收不良、严重食管反流、消化性溃疡病或糜烂性食管炎伴有频繁[每周超过一次]胃灼热）。
5. 根据研究者在筛选时根据 HAM-D17 的临床判断，被诊断患有重度抑郁症、双相情感障碍或焦虑症，或有焦虑、抑郁或失眠的风险，或者在 1 年内接受过任何治疗任何心理障碍的药物。
6. 根据研究者在筛选时根据 C-SSRS 做出的临床判断，有自杀风险，或者在筛选前的过去 6 个月内曾尝试过自杀。
7. 已知对 TAK-648 制剂的任何成分或 PDE4 抑制剂（例如罗氟司特）或李施德林试纸过敏。
8. 在筛查或登记（第 -2 天）时，滥用药物的尿液药物结果呈阳性。
9. 在筛选访问之前的 1 年内有药物滥用史（定义为任何非法药物使用）或酒精滥用史，或者不愿意同意在整个研究过程中戒酒和戒毒。
10. 已服用任何排除在外的药物、补充剂或食品。
11. 如果是女性，在参与本研究之前、期间或之后 12 周内怀孕或哺乳或打算怀孕；或打算在此期间捐赠卵子。
12. 如果是男性，打算在本研究过程中或之后的 12 周内捐献精子。
13. 有癌症病史，但在第 1 天之前已经缓解至少 5 年的基底细胞癌除外。
14. 筛查时 HBsAg、抗-HCV 检测结果呈阳性或有已知的人类免疫缺陷病毒感染史。
15. 在入住前 6 周内（第 -2 天）使用过含尼古丁的产品（包括但不限于香烟、烟斗、雪茄、嚼烟、尼古丁贴片或尼古丁口香糖）。 可替宁测试在筛选或登记时呈阳性（第 -2 天）。
16. 外周静脉通路不良。
17. 在第 1 天之前的 30 天内捐献或失去了 450 mL 或更多的血容量（包括血浆置换术），或输过任何血液制品。
18. 筛查或登记（第 -2 天）心电图异常（具有临床意义），包括但不限于那些有证据显示基线时 QT/QTc 间期延长（例如，QTc 间期 >450 毫秒）或有 QT 风险的人延长（例如，有长 QT 综合征家族史）。 任何具有异常（无临床意义）心电图的受试者的进入必须得到批准，并由主要研究者或具有医学资格的副研究者签名记录。
19. 具有异常筛查或登记（第 -2 天）实验室值，表明具有临床意义的潜在疾病或具有以下实验室异常的参与者：ALT 和/或 AST >2.5×ULN。