Studie TAK-648 s vícenásobným zvyšováním dávek u zdravých japonských účastníků a nejaponských účastníků s diabetes mellitus 2.

Kritéria pro zařazení:

Část 1:

1. Je dospělý muž nebo žena a má historickou diagnózu diabetes mellitus 2. typu (T2DM).
2. Je ve věku 18 až 65 let včetně, v době informovaného souhlasu a první studijní dávky léku.
3. Váží alespoň 55 kg a má index tělesné hmotnosti (BMI) ≥23,0 kg/m^2 a ≤35,0 kg/m^2 při screeningu.
4. Má systolický krevní tlak > 90 a ≤ 150 mm Hg a diastolický krevní tlak > 60 a ≤ 90 mm Hg při screeningu a při kontrole (den -2). Pokud je mimo rozsah, může být opakován jednou pro určení způsobilosti maximálně do 5 minut.
5. Má vypočtenou clearance kreatininu >60 ml/min při screeningu a kontrole (den -2).
6. Byl léčen pro nedostatečnou glykemickou kontrolu stabilní dávkou metforminu po dobu nejméně 8 týdnů před screeningem.
7. Má hladinu glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) mezi 6,5 % a 10,0 %, včetně při check-inu (den -2).
8. Při screeningu má koncentraci C-peptidu nalačno ≥0,8 ng/ml.
9. Nemá v anamnéze diabetes mellitus 1. typu (T1DM), neznalost hypoglykémie, diabetickou ketoacidózu nebo hyperosmolární kóma.

Část 2:

1. Je zdravý dospělý muž nebo žena japonského původu (narozený japonským rodičům a prarodičům) a žili mimo Japonsko po dobu kratší než 5 let včetně.
2. Je ve věku 20 až 55 let včetně, v době informovaného souhlasu a první studijní dávky léku.
3. Váží minimálně 45 kg a má BMI od 17,0 do 25,0 kg/m^2, včetně screeningu.
4. Má systolický krevní tlak > 90 a ≤ 150 mm Hg a diastolický krevní tlak > 60 a ≤ 90 mm Hg při screeningu a při kontrole (den -2). Pokud je mimo rozsah, může být opakován jednou pro určení způsobilosti maximálně do 5 minut.
5. Má vypočtenou clearance kreatininu >60 ml/min při screeningu a kontrole (den -2).

Kritéria vyloučení:

Část 1:

1. Má screeningové nebo kontrolní (den -2) laboratorní hodnoty sérového kreatininu ≥1,5 mg/dl u mužů nebo ≥1,4 mg/dl [ženy] nebo abnormální clearance kreatininu.
2. Má v anamnéze T1DM, neuvědomuje si hypoglykemii, diabetickou ketoacidózu nebo hyperosmolární kóma.
3. Má v anamnéze jakoukoli klinicky významnou retinopatii, která je definována jako více než středně závažná neproliferativní diabetická retinopatie nebo jakékoli stadium proliferativní diabetické retinopatie nebo jakákoliv anamnéza laserem léčené retinopatie.
4. Dostal jakoukoli antihyperglykemickou medikaci s výjimkou metforminu během předchozích 12 týdnů od přihlášení (den -2) nebo subjekt změnil dávku metforminu během předchozích 8 týdnů screeningu.
5. Očekává, že bude dostávat, dostává nebo dostával systémovou terapii glukokortikoidy po dobu delší než 5 dní během předchozích 12 týdnů od příjezdu (den -2).

Části 1 a 2:

1. Dostal jakoukoli zkoumanou sloučeninu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.
2. Dostal TAK-648 v předchozí klinické studii nebo jako terapeutické činidlo.
3. Má nějakou významnou anamnézu nebo v současnosti nekontrolované klinické stavy, které nemusí být pro účastníky bezpečné pro účast ve studii, mohou ovlivnit schopnost účastníka zúčastnit se studie nebo mohou potenciálně zmást výsledky studie. Dotyčné významné anamnézy a nekontrolované klinické stavy zahrnují (nemusí být omezeny na) kardiovaskulární (jako je ischemická choroba srdeční, srdeční selhání, kardiomyopatie, klinicky významná arytmie, nekontrolovaný nebo nestabilní krevní tlak), centrální nervový systém, onemocnění jater nebo krvetvorby( s), renální dysfunkci, metabolickou nebo endokrinní dysfunkci, plicní onemocnění včetně závažné alergie a astmatické hypoxémie, záchvatů nebo alergické kožní vyrážky.
4. Má v anamnéze významné poruchy GI projevující se přetrvávající, chronickou nebo intermitentní nevolností, zvracením nebo průjmem nebo má současné nebo nedávné (během 6 měsíců) onemocnění GI, které by mohlo ovlivnit vstřebávání léků (např. anamnéza nebo malabsorpce, těžké jícnové reflux, vředová choroba nebo erozivní ezofagitida s častým [více než jednou týdně] výskytem pálení žáhy).
5. Má diagnostikovanou závažnou depresi, bipolární poruchu nebo úzkostné poruchy nebo má riziko úzkosti, deprese nebo nespavosti podle klinického úsudku zkoušejícího podle HAM-D17 při screeningu nebo dostával během 1 roku jakýkoli lék k léčbě jakýchkoli psychických poruch.
6. Má riziko sebevraždy podle klinického úsudku zkoušejícího podle C-SSRS při screeningu nebo se v posledních 6 měsících před screeningem pokusil o sebevraždu.
7. Má známou přecitlivělost na jakoukoli složku přípravku TAK-648 nebo na inhibitor PDE4 (např. roflumilast) nebo proužky Listerine.
8. Má pozitivní výsledek v moči na zneužívání drog při screeningu nebo kontrole (den -2).
9. Má v anamnéze zneužívání drog (definované jako jakékoli užívání nelegálních drog) nebo v anamnéze zneužívání alkoholu během 1 roku před screeningovou návštěvou nebo není ochoten souhlasit s tím, že se během studie zdrží alkoholu a drog.
10. Užil jakékoli vyloučené léky, doplňky stravy nebo potravinové produkty.
11. Pokud je žena těhotná nebo kojící nebo zamýšlí otěhotnět před, během nebo do 12 týdnů po účasti v této studii; nebo mají v úmyslu darovat vajíčka během takového časového období.
12. Pokud muž, má v úmyslu darovat sperma v průběhu této studie nebo 12 týdnů poté.
13. Má v anamnéze rakovinu, kromě bazaliomu, který byl v remisi alespoň 5 let před 1. dnem.
14. Má pozitivní výsledek testu na HBsAg, anti-HCV, při screeningu nebo známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience.
15. Použil produkty obsahující nikotin (mimo jiné cigarety, dýmky, doutníky, žvýkací tabák, nikotinové náplasti nebo nikotinové žvýkačky) během 6 týdnů před check-inem (den -2). Kotininový test je pozitivní při Screeningu nebo Check-in (den -2).
16. Má špatný periferní žilní přístup.
17. Daroval nebo ztratil 450 ml nebo více svého objemu krve (včetně plazmaferézy) nebo měl transfuzi jakéhokoli krevního produktu během 30 dnů před 1. dnem.
18. Má abnormální (klinicky významný) EKG screening nebo check-in (den -2), včetně, ale bez omezení na ty, u kterých je prokázán prodloužený QT/QTc interval na začátku (např. QTc interval >450 milisekund) nebo těch, u kterých je riziko QT prodloužení (např. s rodinnou anamnézou syndromu dlouhého QT intervalu). Vstup jakéhokoli subjektu s abnormálním (neklinicky významným) EKG musí být schválen a zdokumentován podpisem hlavního zkoušejícího nebo lékařsky kvalifikovaného subinvestigatora.
19. Má abnormální laboratorní hodnoty Screeningu nebo Check-in (den -2), které naznačují klinicky významné základní onemocnění nebo účastníka s následujícími laboratorními abnormalitami: ALT a/nebo AST >2,5×ULN.