TAK-648-Studie mit mehrfach ansteigender Dosis bei gesunden japanischen Teilnehmern und nicht-japanischen Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes mellitus

Einschlusskriterien:

Teil 1:

1. Ist ein erwachsener Mann oder eine Frau und hat eine historische Diagnose von Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM).
2. 18 bis einschließlich 65 Jahre alt ist zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung und der ersten Dosis des Studienmedikaments.
3. Wiegt mindestens 55 kg und hat beim Screening einen Body-Mass-Index (BMI) ≥23,0 kg/m^2 und ≤35,0 kg/m^2.
4. Hat einen systolischen Blutdruck > 90 und ≤ 150 mm Hg und einen diastolischen Blutdruck von > 60 und ≤ 90 mm Hg beim Screening und beim Check-in (Tag -2). Wenn außerhalb des Bereichs, kann es innerhalb von maximal 5 Minuten einmal wiederholt werden, um die Berechtigung zu bestimmen.
5. Hat eine berechnete Kreatinin-Clearance >60 ml/min bei Screening und Check-in (Tag -2).
6. Wurde mindestens 8 Wochen vor dem Screening wegen unzureichender glykämischer Kontrolle mit einer stabilen Dosis Metformin behandelt.
7. Hat einen glykosylierten Hämoglobin (HbA1c)-Spiegel zwischen 6,5 % und 10,0 %, einschließlich beim Check-in (Tag -2).
8. Hat beim Screening eine Nüchtern-C-Peptid-Konzentration von ≥ 0,8 ng/ml.
9. Hat keine medizinische Vorgeschichte von Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM), Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung, diabetischer Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma.

Teil 2:

1. Ist ein gesunder erwachsener Mann oder Frau japanischer Abstammung (geboren von japanischen Eltern und Großeltern) und hat weniger als 5 Jahre (einschließlich) außerhalb Japans gelebt.
2. 20 bis einschließlich 55 Jahre alt ist zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung und der ersten Dosis des Studienmedikaments.
3. Wiegt mindestens 45 kg und hat einen BMI von 17,0 bis 25,0 kg/m^2, einschließlich beim Screening.
4. Hat einen systolischen Blutdruck > 90 und ≤ 150 mm Hg und einen diastolischen Blutdruck von > 60 und ≤ 90 mm Hg beim Screening und beim Check-in (Tag -2). Wenn außerhalb des Bereichs, kann es zur Bestimmung der Berechtigung innerhalb von maximal 5 Minuten einmal wiederholt werden.
5. Hat eine berechnete Kreatinin-Clearance >60 ml/min bei Screening und Check-in (Tag -2).

Ausschlusskriterien:

Teil 1:

1. Hat Screening- oder Check-in-Laborwerte (Tag -2) von Serumkreatinin ≥ 1,5 mg / dl für Männer oder ≥ 1,4 mg / dl [Frauen] oder abnormale Kreatinin-Clearance.
2. Hat eine Vorgeschichte von T1DM, Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörung, diabetischer Ketoazidose oder hyperosmolarem Koma.
3. Hat eine Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Retinopathie, die als mehr als mittelschwere nicht proliferative diabetische Retinopathie oder jedes Stadium einer proliferativen diabetischen Retinopathie oder eine Vorgeschichte einer laserbehandelten Retinopathie definiert ist.
4. Hat innerhalb der letzten 12 Wochen vor dem Check-in (Tag -2) irgendwelche antihyperglykämischen Medikamente mit Ausnahme von Metformin erhalten oder das Subjekt hat die Dosis von Metformin innerhalb der letzten 8 Wochen vor dem Screening geändert.
5. Erwartet, erhält oder hat eine systemische Glukokortikoidtherapie für eine Dauer von mehr als 5 Tagen innerhalb der letzten 12 Wochen vor dem Check-in (Tag -2) erhalten.

Teil 1 und 2:

1. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation eine Prüfsubstanz erhalten.
2. Hat TAK-648 in einer früheren klinischen Studie oder als Therapeutikum erhalten.
3. Hat signifikante Krankengeschichten oder derzeit unkontrollierte klinische Zustände, die für die Teilnehmer möglicherweise nicht sicher sind, an der Studie teilzunehmen, die Fähigkeit des Teilnehmers zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Studienergebnisse möglicherweise verfälschen können. Die betroffenen signifikanten Krankengeschichten und unkontrollierten klinischen Zustände umfassen (unter Umständen nicht beschränkt auf) kardiovaskuläre (z. B. ischämische Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, klinisch signifikante Arrhythmie, unkontrollierter oder instabiler Blutdruck), Erkrankungen des zentralen Nervensystems, der Leber oder der Blutbildung ( s), Nierenfunktionsstörung, metabolische oder endokrine Funktionsstörung, Lungenerkrankungen einschließlich schwerer Allergie und Asthmahypoxämie, Krampfanfälle oder allergischer Hautausschlag.
4. Hat eine Vorgeschichte von signifikanten GI-Störungen, die sich in anhaltender, chronischer oder intermittierender Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall manifestiert haben, oder hat eine aktuelle oder kürzlich (innerhalb von 6 Monaten) GI-Erkrankung, die die Resorption von Arzneimitteln beeinflussen würde (z. B. eine Vorgeschichte oder Malabsorption, schwere Speiseröhrenentzündung). Reflux, Magengeschwüre oder erosive Ösophagitis mit häufigem [mehr als einmal pro Woche] Auftreten von Sodbrennen).
5. Hat die Diagnose einer schweren Depression, bipolaren Störung oder Angststörung oder hat ein Risiko für Angst, Depression oder Schlaflosigkeit gemäß der klinischen Beurteilung des Prüfers gemäß HAM-D17 beim Screening oder hat Medikamente zur Behandlung von psychischen Störungen innerhalb von 1 Jahr erhalten.
6. Hat ein Suizidrisiko gemäß der klinischen Beurteilung des Prüfarztes gemäß C-SSRS beim Screening oder hat in den letzten 6 Monaten vor dem Screening einen Suizidversuch unternommen.
7. Hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Formulierung von TAK-648 oder gegen einen PDE4-Inhibitor (z. B. Roflumilast) oder Listerine-Streifen.
8. Hat beim Screening oder Check-in (Tag -2) ein positives Urin-Drogenergebnis für Drogenmissbrauch.
9. Hat eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (definiert als illegaler Drogenkonsum) oder eine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening-Besuch oder ist nicht bereit, während der gesamten Studie auf Alkohol und Drogen zu verzichten.
10. Hat ausgeschlossene Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittelprodukte eingenommen.
11. Wenn eine Frau schwanger ist oder stillt oder beabsichtigt, vor, während oder innerhalb von 12 Wochen nach der Teilnahme an dieser Studie schwanger zu werden; oder beabsichtigen, während dieses Zeitraums Eizellen zu spenden.
12. Wenn männlich, beabsichtigt, während des Verlaufs dieser Studie oder für 12 Wochen danach Sperma zu spenden.
13. Hat eine Vorgeschichte von Krebs, außer Basalzellkarzinom, das vor Tag 1 mindestens 5 Jahre in Remission war.
14. Hat ein positives Testergebnis für HBsAg, Anti-HCV beim Screening oder eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus.
15. Hat nikotinhaltige Produkte (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Zigaretten, Pfeifen, Zigarren, Kautabak, Nikotinpflaster oder Nikotinkaugummi) innerhalb von 6 Wochen vor dem Check-in (Tag -2) verwendet. Der Cotinintest ist beim Screening oder Check-in (Tag -2) positiv.
16. Hat einen schlechten Zugang zu den peripheren Venen.
17. Hat 450 ml oder mehr seines Blutvolumens (einschließlich Plasmapherese) gespendet oder verloren oder innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 eine Transfusion eines Blutprodukts erhalten.
18. Hat ein abnormes (klinisch signifikantes) EKG beim Screening oder Check-in (Tag -2), einschließlich, aber nicht beschränkt auf solche mit Anzeichen eines verlängerten QT/QTc-Intervalls zu Studienbeginn (z. B. QTc-Intervall > 450 Millisekunden) oder solche mit einem Risiko für QT Verlängerung (z. B. bei einer Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom). Die Aufnahme eines Probanden mit einem anormalen (nicht klinisch signifikanten) EKG muss vom Hauptprüfer oder medizinisch qualifizierten Unterprüfer genehmigt und durch Unterschrift dokumentiert werden.
19. Hat anormale Screening- oder Check-in-Laborwerte (Tag -2), die auf eine klinisch signifikante Grunderkrankung oder einen Teilnehmer mit den folgenden Laboranomalien hindeuten: ALT und/oder AST > 2,5 × ULN.