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乐伐替尼在患有难治性或复发性实体恶性肿瘤的儿童和青少年以及患有骨肉瘤的年轻成人中的研究

2023年6月26日 更新者：Eisai Limited

Lenvatinib 在患有难治性或复发性实体恶性肿瘤的儿童和青少年以及患有骨肉瘤的年轻成人中进行的 1/2 期研究

这是一项 1/2 期研究，评估乐伐替尼作为单药以及与化疗（异环磷酰胺和依托泊苷）联合治疗难治性或复发性实体恶性肿瘤（包括分化型甲状腺癌）的儿童和青少年的安全性、耐受性和疗效（单药乐伐替尼） ) 和骨肉瘤（单一药物和组合 lenvatinib）。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

该研究由 5 个队列组成：

队列 1（单剂剂量寻找）剂量递增，使用时间-事件连续再评估方法 (TiTE-CRM) 寻找 lenvatinib 的推荐剂量 (RD) 在患有复发或难治性实体恶性肿瘤的儿童和青少年中。 当确定 RD 时，队列 2A、2B 和 3A 将同时注册。

队列 2（单药扩展）将评估 lenvatinib 在 RD 中对患有以下疾病的儿童、青少年和年轻人的疗效

  1. 131 碘难治性分化型甲状腺癌 (DTC) [队列 2A] 或
  2. 复发或难治性骨肉瘤 [队列 2B]

队列 3A（联合剂量探索）将确定乐伐替尼与异环磷酰胺和依托泊苷联合用于患有复发性或难治性骨肉瘤的儿童、青少年和年轻人的 RD。

队列 3B（联合扩展）将评估乐伐替尼在 RD 阶段与队列 3A 联合异环磷酰胺和依托泊苷对患有复发性或难治性骨肉瘤的儿童、青少年和年轻人的疗效。 已入组 1 或 2B 且经历过疾病进展的骨肉瘤参与者也将成为入组 3B 的候选人。

Lenvatinib 将以含有 1、4 或 10 mg lenvatinib 的硬胶囊形式提供。 对于无法吞咽胶囊的患者，乐伐替尼胶囊应溶解在水或苹果汁中。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

117

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 德国
      • Muenster、德国
        • Universitaetsklinikum Muenster
      • Stuttgart、德国
        • Kinderklinik des Olga hospitals
  • 意大利
      • Bologna、意大利
        • Istituto Ortopedico Rizzoli
      • Milan、意大利
        • Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori
      • Roma、意大利
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesu
  • 法国
      • Nantes、法国
        • CHU Nantes - Hopital Mere-Enfant
      • Paris、法国
        • Institut Gustave Roussy
      • Paris、法国
        • Institut Curie - Centre de Lutte Contre le Cancer (CLCC) de Paris
      • Toulouse、法国
        • CHU de Toulouse - Hôpital des Enfants
    • Bas Rhin
      • Strasbourg、Bas Rhin、法国
        • CHU Strasbourg - Hôpital Hautepierre
    • Rhone
      • Lille、Rhone、法国
        • Centre Oscar Lambret Lille
      • Lyon、Rhone、法国
        • Centre Léon Bérard
  • 美国
    • Texas
      • Houston、Texas、美国、77030
        • Texas Children's Hospital
  • 英国
      • Birmingham、英国
        • Birmingham Children's Hospital
      • London、英国
        • University College London Hospital
      • Newcastle、英国
        • Royal Victoria Infirmary
  • 西班牙
      • Barcelona、西班牙
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron
      • Madrid、西班牙
        • Hospital Infantil Universitario Nino Jesus
      • Valencia、西班牙
        • Hospital Universitario y Politecnico La Fe Hospital La Fe Valencia

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

1年 至 21年 (孩子、成人)

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  1. 经组织学或细胞学证实的实体恶性肿瘤诊断。

    1. 队列 1：任何实体恶性肿瘤。
    2. 队列 2A：具有以下组织学亚型之一的分化型甲状腺癌 (DTC)：

    i) 乳头状甲状腺癌 (PTC)。 i.a) 滤泡变异。 i.b) 其他变体（包括但不限于高细胞、柱状细胞、筛状-桑葚状、实性、嗜酸性、Warthin 样、小梁状、具有结节性筋膜炎样间质的肿瘤、乳头状癌的 Hurthle 细胞变体或低分化癌）。

    ii) 滤泡性甲状腺癌 (FTC)。 ii.a) Hurthle细胞。 ii.b) 透明电池。 ii.c) 岛屿。

    c) 队列 2B、3A 和 3B：复发或难治性骨肉瘤。

  2. 复发性或难治性实体瘤恶性肿瘤，在标准抗癌治疗中进展且没有可用的治疗选择。 （注意：骨肉瘤参与者必须处于首次或后续复发[大于或等于首次复发]）。 只有登记到队列 3A 和 3B 的骨肉瘤参与者必须被视为异环磷酰胺和依托泊苷化疗的候选者）。

  3. 符合以下标准的可评估或可测量疾病：

    1. 参与者必须根据 RECIST 1.1 使用计算机断层扫描 (CT)/磁共振成像 (MRI) 评估或测量疾病。
    2. 接受过外照射放疗 (EBRT) 或射频 (RF) 消融等局部治疗的病灶必须在随后明确生长才能被视为靶病灶。

  4. DTC 参与者必须是 131 碘难治性/复发者，至少符合以下一项定义：

    1. 一个或多个可评估或可测量的病变，在任何放射性碘扫描中均未显示出碘摄取；要么
    2. 根据 RECIST 1.1，在 131 碘治疗的 12 个月内，一个或多个可评估或可测量的病变已经进展，尽管在该治疗时通过治疗前或治疗后扫描证明了放射性碘亲合力。 这些参与者不得有资格进行可能的治愈性手术；要么
    3. 131 碘的累积活性大于 400 毫居里 (mCi) 或 14.8 吉贝可勒尔 (GBq)，最后一次给药至少在研究开始前 6 个月。
  5. DTC 参与者必须接受甲状腺素抑制治疗，促甲状腺激素 (TSH) 水平不应升高（TSH 应小于或等于 5.50 毫单位/升 (mU/L)）。 当参与者耐受时，应改变甲状腺素剂量以实现 TSH 抑制（TSH 低于 0.50 mU/L）。
  6. 患有已知中枢神经系统 (CNS) 原发性肿瘤或转移的参与者，他们已完成脑部治疗（例如放疗、立体定向放射外科手术或手术切除）并且在第 1 周期前 2 周内保持临床稳定、无症状且停用类固醇1 将有资格。
  7. 在知情同意时年龄为 2 岁至 18 岁以下且骨肉瘤受试者小于或等于 25 岁的男性或女性参与者。
  8. Lansky play 得分大于或等于 50% 或 Karnofsky Performance Status 得分大于或等于 50%。 大于或等于 16 岁的参与者使用 Karnofsky，小于 16 岁的参与者使用 Lansky。
  9. 预期寿命大于或等于3个月。

  10. 足够的骨髓功能可通过以下方式证明：

    1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1.0 x 10^9/L（队列 3A 和 3B 白细胞计数大于或等于 2 x 10^9/L；骨髓受累的参与者的 ANC 应大于或等于等于 0.8 x 10^9/L 和白细胞计数大于或等于 1 x 10^9/L）。
    2. 血红蛋白大于或等于 8.0 克/分升 (g/dL)（如果在开始乐伐替尼之前通过生长因子或输血纠正血红蛋白小于 8.0 g/dL 是可以接受的）。
    3. 血小板计数大于或等于 75 x 10^9/L。

  11. 足够的肝功能证明：

    1. 胆红素小于或等于正常上限 (ULN) 的 1.5 倍。
    2. 碱性磷酸酶、谷丙转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 小于或等于 ULN 的 3 倍。

  12. 足够的肾功能证明：

    a) 如下基于年龄/性别的血清肌酐。 如果血清肌酐大于下表所示的年龄/性别最大血清肌酐，则肌酐清除率（或放射性同位素肾小球滤过率 [GFR]）必须大于 70 毫升/分钟/1.73 平方米（毫升/分钟/ 1.73 平方米）。

    男性的最大血清肌酐，以毫克/分升 (mg/dL) 为单位：

    一世。 2 岁至 6 岁以下 = 0.8

    二. 6 岁至 10 岁以下 = 1.0

    三. 10 岁至 13 岁以下 = 1.2

    四. 13 岁至 16 岁以下 = 1.5

    v. 年龄大于或等于 16 岁 = 1.7

    女性最大血清肌酐 (mg/dL)：

    六. 2 岁至 6 岁以下 = 0.8

    七. 6 岁至 10 岁以下 = 1.0

    八。 10 岁至 13 岁以下 = 1.2

    九。 13 岁至 16 岁以下 = 1.4

    X。年龄大于或等于 16 岁 = 1.4

    本表中的肌酐阈值源自 Schwartz 公式，该公式使用 CDC 发布的儿童身长和身高数据估算肾小球滤过率。

    b) 蛋白尿的尿液试纸低于 2+。 在试纸尿液分析中蛋白尿大于或等于 2+ 的参与者应接受应低于 2 级的现场蛋白肌酐 (P/C) 比值。

    c) 没有肾病综合征的临床证据。

  13. 通过超声心动图确定的基线左心室射血分数 (LVEF) 大于或等于 50% 证明心脏功能充足。

  14. 在使用或不使用抗高血压药物的情况下充分控制血压 (BP)，定义为：

    筛选时血压低于性别、年龄和身高/身长的第 95 个百分位数（根据国家心肺和血液研究所指南），并且在第 1 周期/第 1 天之前的 1 周内抗高血压药物没有变化。骨肉瘤受试者 18 至 25年在筛选时血压应≤150/90 mm Hg，并且在第 1 周期/第 1 天之前的 1 周内抗高血压治疗没有变化。

  15. 如果之前接受过化疗，洗脱期为 3 周，如果治疗包括亚硝基脲类药物，洗脱期为 6 周；根治性放疗4周，姑息性放疗2周；大剂量化疗和干细胞拯救后 3 个月；大手术后 3 周。 在参加研究之前，参与者必须已经从所有先前抗癌治疗的急性毒性作用中恢复过来。
  16. 父母或法定代表人（监护人）签署的书面知情同意书和未成年参与者的同意书。 来自≥18 岁受试者的书面知情同意书。

  17. 愿意并能够遵守研究者判断的方案、预定的随访和毒性管理。

    队列 3B（联合扩展）：在队列 1 或 2B 中进展并选择接受联合治疗的骨肉瘤受试者。

  18. 接受乐伐替尼与异环磷酰胺和依托泊苷联合治疗的骨肉瘤参与者应仅满足纳入标准编号 6 至 17（在队列 2B 中进展后）。

排除标准：

  1. 除非在给药前完全康复，否则任何活动性感染或传染性疾病。
  2. 研究者认为会妨碍参与者参与临床研究的任何医疗或其他状况。
  3. 先前抗癌治疗（研究药物、化学疗法或放射疗法）导致的其他器官毒性（脱发除外）和顺铂引起的耳毒性尚未包括在纳入/排除标准中，根据通用术语标准，尚未恢复至低于 2 级不良事件 (CTCAE) v4.0。
  4. 已知对产品的任何成分（lenvatinib 或成分）过敏。
  5. 同时给予任何其他抗肿瘤治疗。
  6. 既往接受乐伐替尼治疗（之前参加本研究第 1 或 2B 队列的参与者除外）。
  7. 两种或多种先前的血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体 (VEGF/VEGFR) 靶向治疗。
  8. 目前正在另一项临床试验中或在知情同意前 30 天内接受任何研究药物或设备。
  9. 临床上显着的 ECG 异常，包括显着的基线 QT 或 QTc 间期延长（例如，重复证明 QTc 间期大于 480 毫秒）。
  10. 胃肠道吸收不良或研究者认为可能影响乐伐替尼吸收的任何其他情况。
  11. 首次服用研究药物前 3 周内出现胃肠道出血或活动性咯血（至少半茶匙的鲜红色血液）。
  12. 入组前 2 年内的活动性第二恶性肿瘤（[除了纳入标准编号 1 中指定的原发性肿瘤类型]，但不包括明确治疗的浅表黑色素瘤、原位、基底或鳞状细胞皮肤癌）。
  13. 先前用异环磷酰胺治疗且肾毒性或脑病等级大于或等于 3（队列 3A 和 3B）。

  14. 在筛选或基线时处于母乳喂养或怀孕的女性（由阳性 β-人绒毛膜促性腺激素 [ß-hCG]（或人绒毛膜促性腺激素 [hCG]）测试记录，最低灵敏度为 25 IU/L 或等效的 ß 单位-hCG [或 hCG]）。 如果在研究药物首次给药前超过 72 小时获得阴性筛查妊娠试验，则需要进行单独的基线评估。

    队列 3B（联合扩展）：在队列 1 或 2B 中进展并选择接受联合治疗的骨肉瘤参与者。

  15. 接受乐伐替尼与异环磷酰胺和依托泊苷联合治疗的骨肉瘤参与者应符合所有排除标准，标准 6 除外。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：非随机化
  • 介入模型：并行分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：队列 1：单一药物剂量探索
患有复发或难治性实体恶性肿瘤的儿童和青少年。
药品：乐伐替尼
队列 1：Lenvatinib 将在每个 28 天周期的第 1 至 28 天口服一次，起始剂量为 11 mg/m2。 剂量可降低至 9 mg/m2 或升高至 14 和 17 mg/m2。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 2A：Lenvatinib（在队列 1 中确定的 RD）将口服给药，在每个 28 天周期的第 1 至 28 天每天一次。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 2B：Lenvatinib（在队列 1 中确定的 RD）将口服给药，在每个 28 天周期的第 1 至 28 天每天一次。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 3A：Lenvatinib 将在每个 21 天周期的第 1 天至第 21 天口服给药一次，比队列 1 中确定的 RD（起始剂量）低 20%。 Lenvatinib 剂量可以从队列 1 升级到 RD 或降级到比队列 1 的 RD 低 40% 和 60%。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 3B：在队列 3A 中确定的 RD 中，乐伐替尼将在每个 21 天周期的第 1 至 21 天口服一次，每天一次。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
实验性的：队列 2A：单一代理扩展 (DTC)
131 碘难治性 DTC 的儿童和青少年。
药品：乐伐替尼
队列 1：Lenvatinib 将在每个 28 天周期的第 1 至 28 天口服一次，起始剂量为 11 mg/m2。 剂量可降低至 9 mg/m2 或升高至 14 和 17 mg/m2。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 2A：Lenvatinib（在队列 1 中确定的 RD）将口服给药，在每个 28 天周期的第 1 至 28 天每天一次。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 2B：Lenvatinib（在队列 1 中确定的 RD）将口服给药，在每个 28 天周期的第 1 至 28 天每天一次。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 3A：Lenvatinib 将在每个 21 天周期的第 1 天至第 21 天口服给药一次，比队列 1 中确定的 RD（起始剂量）低 20%。 Lenvatinib 剂量可以从队列 1 升级到 RD 或降级到比队列 1 的 RD 低 40% 和 60%。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 3B：在队列 3A 中确定的 RD 中，乐伐替尼将在每个 21 天周期的第 1 至 21 天口服一次，每天一次。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
实验性的：队列 2B：单药扩张（骨肉瘤）
患有复发性或难治性骨肉瘤的参与者。
药品：乐伐替尼
队列 1：Lenvatinib 将在每个 28 天周期的第 1 至 28 天口服一次，起始剂量为 11 mg/m2。 剂量可降低至 9 mg/m2 或升高至 14 和 17 mg/m2。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 2A：Lenvatinib（在队列 1 中确定的 RD）将口服给药，在每个 28 天周期的第 1 至 28 天每天一次。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 2B：Lenvatinib（在队列 1 中确定的 RD）将口服给药，在每个 28 天周期的第 1 至 28 天每天一次。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 3A：Lenvatinib 将在每个 21 天周期的第 1 天至第 21 天口服给药一次，比队列 1 中确定的 RD（起始剂量）低 20%。 Lenvatinib 剂量可以从队列 1 升级到 RD 或降级到比队列 1 的 RD 低 40% 和 60%。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 3B：在队列 3A 中确定的 RD 中，乐伐替尼将在每个 21 天周期的第 1 至 21 天口服一次，每天一次。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
实验性的：队列 3A：联合剂量探索
患有复发性或难治性骨肉瘤的参与者将接受乐伐替尼联合异环磷酰胺和依托泊苷的治疗。
药品：乐伐替尼
队列 1：Lenvatinib 将在每个 28 天周期的第 1 至 28 天口服一次，起始剂量为 11 mg/m2。 剂量可降低至 9 mg/m2 或升高至 14 和 17 mg/m2。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 2A：Lenvatinib（在队列 1 中确定的 RD）将口服给药，在每个 28 天周期的第 1 至 28 天每天一次。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 2B：Lenvatinib（在队列 1 中确定的 RD）将口服给药，在每个 28 天周期的第 1 至 28 天每天一次。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 3A：Lenvatinib 将在每个 21 天周期的第 1 天至第 21 天口服给药一次，比队列 1 中确定的 RD（起始剂量）低 20%。 Lenvatinib 剂量可以从队列 1 升级到 RD 或降级到比队列 1 的 RD 低 40% 和 60%。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 3B：在队列 3A 中确定的 RD 中，乐伐替尼将在每个 21 天周期的第 1 至 21 天口服一次，每天一次。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：异环磷酰胺
异环磷酰胺 3000 mg/m2/天（起始剂量）将在每个 21 天周期的第 1 至 3 天给药，共 5 个周期。 异环磷酰胺剂量可降级至 2400 mg/m2/天和 1800 mg/m2/天。
药品：依托泊甙
依托泊苷 100 mg/m2/天（起始剂量）将在每个 21 天周期的第 1 至 3 天给药，共 5 个周期。 依托泊苷剂量可以降级至 80 mg/m2/天和 60 mg/m2/天。
药品：异环磷酰胺
在队列 3A 中确定的异环磷酰胺剂量将在每个 21 天周期的第 1 至 3 天给药，总共 5 个周期。
药品：依托泊甙
队列 3A 中确定的依托泊苷剂量将在每个 21 天周期的第 1 至 3 天给药，共 5 个周期。
实验性的：队列 3B：组合扩展
患有复发性或难治性骨肉瘤的参与者将接受乐伐替尼联合异环磷酰胺和依托泊苷的治疗。
药品：乐伐替尼
队列 1：Lenvatinib 将在每个 28 天周期的第 1 至 28 天口服一次，起始剂量为 11 mg/m2。 剂量可降低至 9 mg/m2 或升高至 14 和 17 mg/m2。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 2A：Lenvatinib（在队列 1 中确定的 RD）将口服给药，在每个 28 天周期的第 1 至 28 天每天一次。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 2B：Lenvatinib（在队列 1 中确定的 RD）将口服给药，在每个 28 天周期的第 1 至 28 天每天一次。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 3A：Lenvatinib 将在每个 21 天周期的第 1 天至第 21 天口服给药一次，比队列 1 中确定的 RD（起始剂量）低 20%。 Lenvatinib 剂量可以从队列 1 升级到 RD 或降级到比队列 1 的 RD 低 40% 和 60%。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：乐伐替尼
队列 3B：在队列 3A 中确定的 RD 中，乐伐替尼将在每个 21 天周期的第 1 至 21 天口服一次，每天一次。
其他名称：
  • E7080，乐伐替尼
药品：异环磷酰胺
异环磷酰胺 3000 mg/m2/天（起始剂量）将在每个 21 天周期的第 1 至 3 天给药，共 5 个周期。 异环磷酰胺剂量可降级至 2400 mg/m2/天和 1800 mg/m2/天。
药品：依托泊甙
依托泊苷 100 mg/m2/天（起始剂量）将在每个 21 天周期的第 1 至 3 天给药，共 5 个周期。 依托泊苷剂量可以降级至 80 mg/m2/天和 60 mg/m2/天。
药品：异环磷酰胺
在队列 3A 中确定的异环磷酰胺剂量将在每个 21 天周期的第 1 至 3 天给药，总共 5 个周期。
药品：依托泊甙
队列 3A 中确定的依托泊苷剂量将在每个 21 天周期的第 1 至 3 天给药，共 5 个周期。

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
队列 1：乐伐替尼的推荐剂量 (RD)
大体时间：第 1 周期（28 天）
RD 定义为剂量限制毒性 (DLT) 率最接近目标 20% 率的剂量。 DLT 是一种药物不良反应，根据不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v) 4.03 定义为 1) 4 级中性粒细胞减少大于或等于 (>=) 7 天，2) 级别 >= 3 伴有出血的血小板减少，或持续超过 (>) 7 天，3) >=3 级发热性中性粒细胞减少，4) 下一疗程化疗延迟 >=7 天，5) >=3 级非血液学毒性持续 >7最佳支持治疗天数，6) 4 级高血压，确认收缩压或舒张压 >25 毫米汞柱 (mmHg)，高于年龄的第 95 个百分位数，或舒张压升高（即 > 年龄的第 95 个百分位数）未控制在使用后 14 天内通过单一抗高血压药物治疗，7) 3 级蛋白尿，8) 任何复发性 2 级非血液学毒性需要 >=2 中断和剂量减少。
第 1 周期（28 天）
队列 2A：客观缓解 (OR) 或完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的参与者人数
大体时间：从第一次服用研究药物的日期到第一次记录 PD 或死亡，以先发生者为准（直到数据截止日期，2019 年 5 月 31 日）
OR 被定义为由研究者根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v) 1.1 评估的具有 CR 或 PR 的最佳总体反应 (BOR) 的参与者。 对于 OR，BOR 定义为从治疗开始到 PD 或死亡（以先发生者为准）记录的最佳反应（CR 或 PR >4 周）。 CR 被定义为所有目标和非目标病变（非淋巴结）的消失。 所有病理性淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴都必须缩小
从第一次服用研究药物的日期到第一次记录 PD 或死亡，以先发生者为准（直到数据截止日期，2019 年 5 月 31 日）
队列 2A：具有最佳总体反应 (BOR) 的参与者人数
大体时间：从首次服用研究药物到 PD 或死亡，以先发生者为准（直至数据截止日期 2019 年 5 月 31 日）
BOR 被定义为从治疗开始到 PD 或死亡（根据 RECIST v1.1 以先发生者为准）记录的 CR 或 PR >4 周或 SD >=7 周的最佳反应。 CR：所有目标和非目标病变（非淋巴结）消失。 所有病理性淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴都必须缩小
从首次服用研究药物到 PD 或死亡，以先发生者为准（直至数据截止日期 2019 年 5 月 31 日）
队列 2B 和 3B：第 4 个月的无进展生存 (PFS) 率
大体时间：第 4 个月
第 4 个月无进展生存率 (PFS-4) 定义为研究药物首次给药后第 4 个月存活且无 PD 的参与者百分比，基于 RECIST v1.1，使用相应的 95 的二项式比例% 置信区间 (CI)。 PD：>= 目标病灶直径总和增加 20%，研究中记录的参考最小总和（如果最小则为基线总和）。 直径之和的绝对增加必须 >=5 毫米。 出现>=1个新病灶也被认为是PD。
第 4 个月
队列 3A：乐伐替尼与依托泊苷和异环磷酰胺联合给药时的推荐剂量 (RD)
大体时间：第 1 周期（21 天）
Lenvatinib 与异环磷酰胺和依托泊苷联合给药时的 RD 定义为重复相同剂量水平后导致每 6 名参与者不超过 1 个 DLT 的剂量，或 1 名参与者的血液学 DLT 和每 6 名参与者的另一名参与者的非血液学 DLT。 DLT是药物不良反应，根据 CTCAE v4.03 定义为 1) 4 级中性粒细胞减少持续 >=10 天，2) >=3 级血小板减少伴出血，或持续 >=10 天，3) >=3 级发热性中性粒细胞减少持续>=7 天，4) 下一疗程化疗延迟 >=7 天，5) >=3 级非血液学毒性持续 >7 天，尽管进行了最佳支持治疗，6) 4 级高血压，确认收缩压或舒张压 >25 mmHg超过年龄的第 95 个百分位数，或舒张压升高（> 年龄的第 95 个百分位数）在使用 14 天内不受单一抗高血压药物控制，7）3 级蛋白尿，8）任何复发性 2 级非血液学毒性需要 >=2 中断和剂量减少。
第 1 周期（21 天）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
队列 1、2B、3A 和 3B：具有最佳总体反应 (BOR) 的参与者数量
大体时间：从首次服用研究药物之日起至 PD 或死亡，以先发生者为准（队列 1、队列 2B：至数据截止日期 2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：至数据截止日期 18 2019 年 7 月）
BOR：根据 RECIST v1.1，从治疗开始记录到 PD 或死亡（以先发生者为准），CR 或 PR 的最佳反应 >4 周或 SD >=7 周（根据 RECIST v1.1）。 CR：所有目标和非目标病变（非淋巴结）消失。 所有病理性淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴都必须缩小
从首次服用研究药物之日起至 PD 或死亡，以先发生者为准（队列 1、队列 2B：至数据截止日期 2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：至数据截止日期 18 2019 年 7 月）
队列 1、2B、3A 和 3B：客观缓解率 (ORR)
大体时间：从首次服用研究药物之日起至 PD 或死亡，以先发生者为准（队列 1、队列 2B：至数据截止日期 2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：至数据截止日期 18 2019 年 7 月）
ORR 定义为研究者根据 RECIST v1.1 评估的 BOR 为 CR 或 PR 超过 4 周或 SD 超过 7 周的参与者百分比，记录从研究治疗开始直至 PD 或死亡，以先发生者为准. CR 被定义为所有目标和非目标病变（非淋巴结）的消失。 所有病理性淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴都必须缩小
从首次服用研究药物之日起至 PD 或死亡，以先发生者为准（队列 1、队列 2B：至数据截止日期 2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：至数据截止日期 18 2019 年 7 月）
队列 1、2A、2B、3A 和 3B：缓解持续时间 (DOR)
大体时间：CR/PR 的第一份文件直到 PD 的第一份文件（队列 1、队列 2A、队列 2B：直到数据截止日期，2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：直到数据截止日期，2019 年 7 月 18 日） )
DOR 被定义为从第一份文件确认 CR 或 PR 到第一份确认 PD 文件的时间（由研究者根据 RECIST v1.1 评估）。 CR：所有目标和非目标病变（非淋巴结）消失。 所有病理性淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴都必须缩小
CR/PR 的第一份文件直到 PD 的第一份文件（队列 1、队列 2A、队列 2B：直到数据截止日期，2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：直到数据截止日期，2019 年 7 月 18 日） )
队列 1、2A、2B、3A 和 3B：经历过疾病控制的参与者人数
大体时间：从第一次服用研究药物到 PD 或死亡，以先发生者为准（队列 1、队列 2A、队列 2B：直到数据截止日期，2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：直到数据截止日期， 2019 年 7 月 18 日）
如果参与者的 BOR 为 CR 或 PR 超过 4 周，或 SD（从首次给药到 SD 的最短持续时间 >=7 周），或者如果参与者的 BOR 为 CR 或非 CR/非-根据 RECIST v1.1 的 PD（从第一次给药到非 CR/非 PD 的最短持续时间 >=7 周），记录从第一次给药到 PD 或死亡，以先发生者为准。 CR：所有目标/非目标病灶（非淋巴结）消失。 所有病理淋巴结（目标/非目标）的短轴必须缩小
从第一次服用研究药物到 PD 或死亡，以先发生者为准（队列 1、队列 2A、队列 2B：直到数据截止日期，2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：直到数据截止日期， 2019 年 7 月 18 日）
队列 1、2A、2B、3A 和 3B：获得临床益处的参与者人数
大体时间：从第一次服用研究药物到 PD 或死亡，以先发生者为准（队列 1、队列 2A、队列 2B：直到数据截止日期，2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：直到数据截止日期， 2019 年 7 月 18 日）
如果参与者的 BOR 为 CR 或 PR 超过 4 周或持久的 SD（持续 >=23 周），或者参与者的 BOR 为 CR 或持久的非 CR/非 PD（持续 >=23 周），则参与者被定义为具有临床获益=23 周）根据 RECIST v1.1，记录从第一次给药到 PD 或死亡（以先发生者为准）。 CR：所有目标/非目标病灶（非淋巴结）消失。 所有病理淋巴结（无论是目标淋巴结还是非目标淋巴结）的短轴都必须缩小
从第一次服用研究药物到 PD 或死亡，以先发生者为准（队列 1、队列 2A、队列 2B：直到数据截止日期，2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：直到数据截止日期， 2019 年 7 月 18 日）
队列 1、2A、2B、3A 和 3B：无进展生存期 (PFS)
大体时间：从第一次服用研究药物到 PD 或死亡，以先发生者为准（队列 1、队列 2A、队列 2B：直到数据截止日期，2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：直到数据截止日期， 2019 年 7 月 18 日）
根据 RECIST v1.1，PFS 定义为从研究药物首次给药日期到首次记录 PD 日期或死亡日期（以先发生者为准）的时间（以月为单位）。 PD 定义为目标病灶的 SOD 至少增加 20%，以目标病灶的基线 SOD 作为参考。 根据 Brookmeyer 和 Crowley 方法计算中位数的 95% CI。
从第一次服用研究药物到 PD 或死亡，以先发生者为准（队列 1、队列 2A、队列 2B：直到数据截止日期，2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：直到数据截止日期， 2019 年 7 月 18 日）
队列 1、2A、2B、3A 和 3B：进展时间 (TTP)
大体时间：从第一剂研究药物到 PD（队列 1、队列 2A、队列 2B：直到数据截止日期，2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：直到数据截止日期，2019 年 7 月 18 日）
TTP 定义为从研究药物首次给药日期到根据 RECIST 1.1 首次记录 PD 日期的时间。 PD被定义为目标病灶的SOD至少增加20%（包括至少5mm的绝对增加），以目标病灶的基线SOD为参考。 根据 Brookmeyer 和 Crowley 方法计算中位数的 95% CI。
从第一剂研究药物到 PD（队列 1、队列 2A、队列 2B：直到数据截止日期，2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：直到数据截止日期，2019 年 7 月 18 日）
队列 1、2A、2B、3A 和 3B：总生存期 (OS)
大体时间：从第一次服用研究药物到死亡（队列 1、队列 2A、队列 2B：直到数据截止日期，2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：直到数据截止日期，2019 年 7 月 18 日）
OS 被定义为从首次服用研究药物之日起至因任何原因死亡之日的时间。 失访的参与者和在数据截止日期还活着的参与者在最后一次得知参与者还活着的日期（或数据截止日期）被删失。 根据 Brookmeyer 和 Crowley 方法计算中位数的 95% CI。
从第一次服用研究药物到死亡（队列 1、队列 2A、队列 2B：直到数据截止日期，2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：直到数据截止日期，2019 年 7 月 18 日）
队列 1、2A、2B、3A 和 3B：与 Lenvatinib 暴露相关的最常见治疗紧急不良事件 (TEAE) 的参与者人数
大体时间：第一剂研究药物至最后一剂研究药物后 30 天（队列 1、队列 2A、队列 2B：直至数据截止日期，2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：直至数据截止日期， 2019 年 7 月 18 日）
TEAE（严重和非严重），这些最常发生的事件已在该结果测量中报告。 “掌跖E综合征”是指掌跖感觉红肿综合征。
第一剂研究药物至最后一剂研究药物后 30 天（队列 1、队列 2A、队列 2B：直至数据截止日期，2019 年 5 月 31 日；队列 3A、队列 3B：直至数据截止日期， 2019 年 7 月 18 日）
队列 1、2A、2B、3A 和 3B：乐伐替尼的血浆浓度
大体时间：队列 1、2A、2B：周期 (C)1 天 (D)1：0.5-4 小时 (h)，给药后 6-10 小时，C1D15：给药前，0.5-4 小时，给药后 6-10 小时-剂量，C2D1：给药前，给药后2-12小时；队列 3A、3B：C1D1：给药后 0.5-4 小时、6-10 小时，C2D1：给药前、给药后 2-12 小时
队列 1、2A、2B 每个周期的持续时间为 28 天。 队列 3A、3B 每个周期的持续时间为 21 天。
队列 1、2A、2B：周期 (C)1 天 (D)1：0.5-4 小时 (h)，给药后 6-10 小时，C1D15：给药前，0.5-4 小时，给药后 6-10 小时-剂量，C2D1：给药前，给药后2-12小时；队列 3A、3B：C1D1：给药后 0.5-4 小时、6-10 小时，C2D1：给药前、给药后 2-12 小时
队列 2B、3B：血清生物标志物水平相对于基线的百分比变化
大体时间：队列 2B：基线，周期 2-3 第 1 天（每个周期的持续时间 = 28 天）；队列 3B：基线，第 2 周期第 1 天，第 4 周期第 1 天（每个周期的持续时间 = 21 天）
血清生物标志物包括成纤维细胞生长因子 (FGF) 19、FGF 21、血管内皮生长因子 (VEGF)。 在此结果测量中，报告了根据“PFS-4，是”和“PFS-4，否”的血清生物标志物水平相对于基线的百分比变化。 根据基于 RECIST v1.1 的研究者评估，“PFS-4，是”= 参与者可评估 PFS-4 个月，并且在首次给药后 4 个月时存活且无 PD，“PFS-4，否”= 参与者可评估PFS-4 个月且未存活或在首次给药后 4 个月出现 PD。
队列 2B：基线，周期 2-3 第 1 天（每个周期的持续时间 = 28 天）；队列 3B：基线，第 2 周期第 1 天，第 4 周期第 1 天（每个周期的持续时间 = 21 天）
队列 1、2A、2B、3A 和 3B：根据暂停乐伐替尼的总体可接受性调查问卷反应分类的参与者人数
大体时间：周期 1 第 1 天（队列 1、2A、2B 的周期长度 = 28 天；队列 3A、3B 的周期长度 = 21 天）
在可接受性调查问卷中，参与者被要求回答乐伐替尼混悬液的总体可接受性，考虑以下因素：味道、外观、气味以及在口中的感觉。 总体可接受性是根据 7 个回答来回答的：超级好、非常好、好、可能好或可能坏、坏、非常坏、非常坏。 总体接受度是对味道、外观、气味和口腔感觉的总体接受度。 在这项措施中，参与者的数量已根据他们的总体可接受性反应进行了报告。
周期 1 第 1 天（队列 1、2A、2B 的周期长度 = 28 天；队列 3A、3B 的周期长度 = 21 天）
第 1、2A、2B、3A 和 3B 组：出现治疗中出现的不良事件 (TEAE) 和严重不良事件 (SAE) 的参与者数量
大体时间：从第一次服用研究药物之日起至最后一次服用后 30 天（最多约 7 年）
根据对血液学、临床化学、胫骨近端生长、粪便潜血、体检、生命体征和心电图参数值的定期测量的安全性评估，报告发生 TEAE（严重和非严重不良事件）和 SAE 的参与者数量。
从第一次服用研究药物之日起至最后一次服用后 30 天（最多约 7 年）
第 1、2A、2B、3A 和 3B 组：尿液试纸棒蛋白尿测量值从基线转变为最差基线后的参与者数量
大体时间：基线长达约 4 年 7 个月
收集等份尿样，通过试纸法、显微镜检查（如果蛋白质异常）分析蛋白质。 试纸测试以半定量方式给出结果，尿蛋白的尿液分析参数结果可解读为“阴性、微量、加 (+) 1、+2、+3 和 +4”，指示尿样中的比例浓度。 加号随着尿液中蛋白质含量的增加而增加。
基线长达约 4 年 7 个月
第 1、2A、2B、3A 和 3B 组：兰斯基表演得分中从基线转移到最差后基线分数的参与者数量
大体时间：基线长达约 4 年 7 个月
Lansky 表演游戏量表对 16 岁以下儿童的活动水平进行评级。 量表分数范围从 0（无反应）到 100（完全活跃，正常），其中 100=完全活跃，正常； 90=剧烈运动的轻微限制； 80=活跃，但疲劳得更快； 70=游戏活动受到更多限制且花费的时间更少； 60=向上走动，但很少积极玩耍，忙于安静的活动； 50=穿好衣服，但大部分时间都躺在床上，没有积极的玩耍，能够参加安静的玩耍和活动； 40=大部分时间在床上，参加安静的活动； 30=在床上，即使安静地玩耍也需要帮助； 20=经常睡觉，玩耍完全限于非常被动的活动； 10=不玩耍，不下床； 0=无响应。 分数越高表示活动越多，分数越低表示活动越少或没有活动。
基线长达约 4 年 7 个月
第 1、2A、2B、3A 和 3B 组：卡诺夫斯基表现状态 (KPS) 分数从基线转变为最差后基线分数的参与者数量
大体时间：基线长达约 4 年 7 个月
KPS：比较药物治疗疾病的有效性并评估参与者的结果。 KPS 分数：以 11 分制记录（0、10、20、30、40、50、60、70、80、90 和 100%），其中 0=死亡； 10=垂死的、致命的过程进展迅速； 20=病重，需要入院，需要积极支持治疗； 30=严重残疾，需要住院治疗，但死亡不会迫在眉睫； 40=残疾，需要特殊照顾/帮助； 50=需要大量帮助/频繁的医疗护理； 60=偶尔需要帮助，但能够照顾个人需求； 70=照顾自己，无法进行正常活动或主动工作； 80=正常活动，有努力，有一些疾病迹象； 90=能够进行正常活动，有轻微疾病迹象； 100=正常，无主诉，无疾病证据。 分数越低，大多数严重疾病的生存率越差。
基线长达约 4 年 7 个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Eisai Limited

合作者

Merck Sharp & Dohme LLC

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2014年12月29日

初级完成 (实际的)

2019年7月18日

研究完成 (实际的)

2022年7月20日

研究注册日期

首次提交

2015年4月22日

首先提交符合 QC 标准的

2015年5月1日

首次发布 (估计的)

2015年5月4日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年7月11日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年6月26日

最后验证

2021年8月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • E7080-G000-207
  • 2013-005534-38 (EudraCT编号)

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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