Studie av lenvatinib hos barn och ungdomar med refraktära eller återfallande solida maligniteter och unga vuxna med osteosarkom

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av solid malign tumör.

   1. Kohort 1: Varje solid malign tumör.
   2. Kohort 2A: Differentierad sköldkörtelcancer (DTC) med en av följande histologiska subtyper:

   i) Papillär sköldkörtelcancer (PTC). i.a) Follikulär variant. i.b) Andra varianter (inklusive men inte begränsade till höga celler, kolumnära celler, cribriform-morulära, solida, oxifila, Warthins-liknande, trabekulära, tumörer med nodulär fasciitliknande stroma, Hurthle-cellvariant av papillärt karcinom eller dåligt differentierade karcinom).

   ii) Follikulär sköldkörtelcancer (FTC). ii.a) Hurthle-cell. ii.b) Rensa cell. ii.c) Insular.

   c) Kohort 2B, 3A och 3B: Återfallande eller refraktär osteosarkom.

2. Återfall eller refraktär malignitet i solid tumör som har utvecklats med standardbehandling mot cancer utan tillgängliga botande alternativ. (Obs: Osteosarkomdeltagare måste vara i första eller efterföljande skov [större än eller lika med första skov]). Endast osteosarkomdeltagare som är inskrivna i kohorter 3A och 3B måste anses vara kandidater för ifosfamid och etoposid kemoterapi).

3. Utvärderbar eller mätbar sjukdom som uppfyller följande kriterier:

   1. Deltagarna måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1 med hjälp av datortomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRT).
   2. Lesioner som har genomgått extern strålbehandling (EBRT) eller lokoregionala terapier såsom radiofrekvensablation (RF) måste därefter ha vuxit otvetydigt för att anses vara en målskada.

4. DTC-deltagare måste vara 131 jod-refraktära/ återfall enligt definitionen av minst ett av följande:

   1. En eller flera evaluerbara eller mätbara lesioner som inte visar jodupptag på någon radiojodskanning; eller
   2. En eller flera evaluerbara eller mätbara lesioner som har utvecklats baserat på RECIST 1.1, inom 12 månader efter 131 jodbehandling, trots demonstration av radiojodaviditet vid tidpunkten för den behandlingen genom skanning före eller efter behandling. Dessa deltagare får inte vara berättigade till eventuell botande kirurgi; eller
   3. Kumulativ aktivitet av 131 jod över 400 millicuries (mCi) eller 14,8 gigabecquerel (GBq), med den sista dosen administrerad minst 6 månader före studiestart.
5. Deltagare med DTC måste få tyroxinhämmande behandling och nivåerna av sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) bör inte vara förhöjda (TSH bör vara mindre än eller lika med 5,50 millienheter per liter (mU/L)). När det tolereras av deltagaren, bör tyroxindosen ändras för att uppnå TSH-suppression (TSH mindre än 0,50 mU/L).
6. Deltagare med kända primära tumörer eller metastaser i centrala nervsystemet (CNS) som har avslutat hjärnterapi (som strålbehandling, stereotaktisk strålkirurgi eller kirurgisk resektion) och har förblivit kliniskt stabila, asymtomatiska och utan steroider i 2 veckor före cykel 1 dag 1 kommer att vara berättigad.
7. Manliga eller kvinnliga deltagare i åldern 2 år till mindre än 18 år och mindre än eller lika med 25 år för patienter med osteosarkom vid tidpunkten för informerat samtycke.
8. Lansky spelpoäng som är större än eller lika med 50 % eller Karnofsky Performance Status-poäng högre än eller lika med 50 %. Använd Karnofsky för deltagare som är äldre än eller lika med 16 år och Lansky för deltagare under 16 år.
9. Förväntad livslängd större än eller lika med 3 månader.

10. Tillräcklig benmärgsfunktion, vilket framgår av:

    1. absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1,0 x 10^9/L (för kohorter 3A och 3B leukocytantal större än eller lika med 2 x 10^9/L; deltagare med benmärgspåverkan bör ha ANC större än eller lika med 0,8 x 10^9/L och leukocytantal större än eller lika med 1 x 10^9/L).
    2. hemoglobin högre än eller lika med 8,0 gram/deciliter (g/dL) (ett hemoglobin lägre än 8,0 g/dL är acceptabelt om det korrigeras med tillväxtfaktor eller transfusion innan lenvatinib påbörjas).
    3. trombocytantal större än eller lika med 75 x 10^9/L.

11. Tillräcklig leverfunktion som framgår av:

    1. bilirubin mindre än eller lika med 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN).
    2. alkaliskt fosfatas, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) mindre än eller lika med 3 gånger ULN.

12. Tillräcklig njurfunktion som framgår av:

    a) Serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt nedan. Om serumkreatinin är högre än maximalt serumkreatinin för ålder/kön enligt tabellen nedan, måste kreatininclearance (eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet [GFR]) vara större än 70 milliliter/minut/1,73 kvadratmeter (mL/min/ 1,73 m2).

    Maximalt serumkreatinin i milligram/deciliter (mg/dL) för män:

    i. Ålder 2 till mindre än 6 år = 0,8

    ii. Ålder 6 till mindre än 10 år = 1,0

    iii. Ålder 10 till under 13 år = 1,2

    iv. Ålder 13 till under 16 år = 1,5

    v. Ålder större än eller lika med 16 år = 1,7

    Maximal serumkreatinin (mg/dL) för kvinnor:

    vi. Ålder 2 till mindre än 6 år = 0,8

    vii. Ålder 6 till mindre än 10 år = 1,0

    viii. Ålder 10 till under 13 år = 1,2

    ix. Ålder 13 till under 16 år = 1,4

    x. Ålder större än eller lika med 16 år = 1,4

    Tröskelvärdena för kreatinin i denna tabell härleddes från Schwartz-formeln för uppskattning av glomerulär filtrationshastighet med hjälp av barnlängds- och resningsdata publicerade av CDC.

    b) Urinsticka mindre än 2+ för proteinuri. Deltagare som har mer än eller lika med 2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys bör genomgå ett prickprotein-kreatinin (P/C)-förhållande som bör vara grad mindre än 2.

    c) Inga kliniska bevis för nefrotiskt syndrom.

13. Adekvat hjärtfunktion som bevisas av vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) större än eller lika med 50 %) vid baslinjen, bestämt med ekokardiografi.

14. Tillräckligt kontrollerat blodtryck (BP) med eller utan blodtryckssänkande läkemedel, definierat som:

    BP mindre än 95:e percentilen för kön, ålder och längd/längd vid screening (enligt riktlinjer från National Heart Lung and Blood Institute) och ingen förändring av blodtryckssänkande mediciner inom 1 vecka före cykel 1/dag 1. Osteosarkompatienter 18 till 25 år år bör ha BP ≤150/90 mm Hg vid screening och ingen förändring av antihypertensiv behandling inom 1 vecka före cykel 1/dag 1.

15. Uttvättning i 3 veckor vid tidigare kemoterapi, 6 veckor om behandlingen inkluderade nitrosoureas; 4 veckor för definitiv strålbehandling och 2 veckor för palliativ strålbehandling; 3 månader från högdos kemoterapi och stamcellsräddning; 3 veckor efter större operation. Deltagarna måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av all tidigare anticancerterapi innan de registrerades i studien.
16. Skriftligt och undertecknat informerat samtycke från föräldern(erna) eller juridiskt ombud (vårdnadshavare) och samtycke från den minderåriga deltagaren. Skriftligt informerat samtycke från försökspersoner ≥18 år.

17. Vill och kan följa protokollet, planerad uppföljning och hantering av toxicitet enligt bedömningen av utredaren.

    Kohort 3B (kombinationsexpansion): Osteosarkompatienter som utvecklats i kohorter 1 eller 2B och väljer att få kombinationsterapi.

18. Osteosarkomdeltagare som får kombinationsbehandling av lenvatinib med ifosfamid och etoposid bör endast uppfylla inklusionskriterierna 6 till 17 (efter progression i kohort 2B).

Exklusions kriterier:

1. Alla aktiva infektioner eller infektionssjukdomar om de inte är helt återställda före dosering.
2. Varje medicinskt eller annat tillstånd som enligt utredarens(erna) åsikt skulle utesluta deltagarens deltagande i en klinisk studie.
3. Annan organtoxicitet på grund av tidigare anticancerterapi (utredningsmedel, kemoterapi eller strålbehandling) förutom alopeci och ototoxicitet på grund av cisplatin som inte redan omfattas av inklusions-/exklusionskriterierna, som inte har återhämtat sig till grad mindre än 2 enligt Common Terminology Criteria för Biverkningar (CTCAE) v4.0.
4. Känd överkänslighet mot någon komponent i produkten (lenvatinib eller ingredienser).
5. Samtidig administrering av någon annan antitumörterapi.
6. Tidigare behandling med lenvatinib (förutom för deltagare som tidigare varit inskrivna i kohorter 1 eller 2B i denna studie).
7. Två eller flera tidigare riktade terapier för vaskulär endoteltillväxtfaktor/vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor (VEGF/VEGFR).
8. Får för närvarande något prövningsläkemedel eller enhet i en annan klinisk prövning eller inom 30 dagar före informerat samtycke.
9. En kliniskt signifikant EKG-avvikelse, inklusive ett markant förlängt QT- eller QTc-intervall vid baslinjen (t.ex. en upprepad demonstration av ett QTc-intervall som är större än 480 msek).
10. Gastrointestinal malabsorption eller något annat tillstånd som enligt utredarens uppfattning kan påverka absorptionen av lenvatinib.
11. Gastrointestinal blödning eller aktiv hemoptys (ljusrött blod på minst en halv tesked) inom 3 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
12. Aktiv andra malignitet inom 2 år före inskrivning ([utöver de primära tumörtyperna specificerade av kohorten i inklusionskriterium nummer 1], men inte inklusive definitivt behandlat ytligt melanom, in-situ, basal- eller skivepitelcancer i huden).
13. Tidigare behandling med ifosfamid och grad större än eller lika med 3 nefrotoxicitet eller encefalopati (kohorter 3A och 3B).

14. Kvinnor som ammar eller är gravida vid screening eller baseline (vilket dokumenterats av ett positivt beta-humant koriongonadotropin [ß-hCG] (eller humant koriongonadotropin [hCG]) test med en minsta känslighet på 25 IE/L eller motsvarande enheter av ß -hCG [eller hCG]). En separat baslinjebedömning krävs om ett negativt screeninggraviditetstest erhölls mer än 72 timmar före den första dosen av studieläkemedlet.

    Kohort 3B (kombinationsexpansion): Osteosarkomdeltagare som utvecklats i kohorter 1 eller 2B och väljer att få kombinationsterapi.

15. Osteosarkomdeltagare som får kombinationsbehandling av lenvatinib med ifosfamid och etoposid bör uppfylla alla uteslutningskriterier, med undantag för kriterium nummer 6.