Badanie lenwatynibu u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie lub nawracającymi nowotworami litymi oraz młodych dorosłych z kostniakomięsakiem

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie litego guza złośliwego.

   1. Kohorta 1: Dowolny lity guz złośliwy.
   2. Kohorta 2A: Zróżnicowany rak tarczycy (DTC) z jednym z następujących podtypów histologicznych:

   i) Rak brodawkowaty tarczycy (PTC). a) Wariant pęcherzykowy. b) Inne warianty (w tym między innymi komórki wysokie, komórki walcowate, komórki sitowe, lite, oksyfilowe, podobne do Warthina, beleczkowate, guz z guzowatym zrębem przypominającym zapalenie powięzi, wariant raka brodawkowatego z komórkami Hurthle'a lub raki słabo zróżnicowane).

   ii) Rak pęcherzykowy tarczycy (FTC). ii.a) Komórka Hurthle'a. ii.b) Wyczyść komórkę. ii.c) Wyspiarski.

   c) Kohorta 2B, 3A i 3B: nawracający lub oporny na leczenie kostniakomięsak.

2. Nawracający lub oporny na leczenie nowotwór lity, który postępuje w trakcie standardowej terapii przeciwnowotworowej bez dostępnych opcji wyleczenia. (Uwaga: uczestnicy kostniakomięsaka muszą być w pierwszym lub kolejnym nawrocie [większym lub równym pierwszemu nawrotowi]). Tylko uczestnicy z kostniakomięsakiem włączeni do Kohort 3A i 3B muszą być uznani za kandydatów do chemioterapii ifosfamidem i etopozydem).

3. Ocenialna lub mierzalna choroba, która spełnia następujące kryteria:

   1. Uczestnicy muszą mieć dającą się ocenić lub zmierzyć chorobę w oparciu o kryteria RECIST 1.1 przy użyciu tomografii komputerowej (CT)/rezonansu magnetycznego (MRI).
   2. Zmiany, które zostały poddane radioterapii wiązką zewnętrzną (EBRT) lub terapiom lokoregionalnym, takim jak ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RF), musiały następnie jednoznacznie się rozrosnąć, aby można je było uznać za zmianę docelową.

4. Uczestnicy DTC muszą być 131 oporni na jod / mieć nawrót choroby, zgodnie z co najmniej jednym z poniższych kryteriów:

   1. Jedna lub więcej możliwych do oceny lub zmierzenia zmian, które nie wykazują wychwytu jodu na żadnym skanie jodu promieniotwórczego; lub
   2. Jedna lub więcej możliwych do oceny lub wymiernych zmian chorobowych, które uległy progresji na podstawie kryteriów RECIST 1.1 w ciągu 12 miesięcy leczenia jodem, pomimo wykazania awidności jodu promieniotwórczego w czasie tego leczenia w badaniu obrazowym przed lub po leczeniu. Uczestnicy ci nie mogą kwalifikować się do ewentualnej operacji leczniczej; lub
   3. Skumulowana aktywność 131 jodu większa niż 400 milicuriów (mCi) lub 14,8 gigabekereli (GBq), przy czym ostatnia dawka została podana co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania.
5. Uczestnicy z DTC muszą otrzymywać terapię supresyjną tyroksyną, a poziom hormonu tyreotropowego (TSH) nie powinien być podwyższony (TSH powinien być mniejszy lub równy 5,50 milijednostek na litr (mU/L)). Jeśli pacjent toleruje dawkę tyroksyny, należy ją zmienić, aby uzyskać supresję TSH (TSH poniżej 0,50 mU/l).
6. Uczestnicy ze znanymi guzami pierwotnymi lub przerzutami ośrodkowego układu nerwowego (OUN), którzy ukończyli terapię mózgu (taką jak radioterapia, radiochirurgia stereotaktyczna lub resekcja chirurgiczna) i pozostali stabilni klinicznie, bezobjawowi i nie przyjmowali sterydów przez 2 tygodnie przed dniem cyklu 1 1 będzie kwalifikować się.
7. Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku od 2 do mniej niż 18 lat i mniej niż lub równo 25 lat w przypadku pacjentów z kostniakomięsakiem w momencie wyrażenia świadomej zgody.
8. Wynik gry Lansky'ego większy lub równy 50% lub wynik Statusu wydajności Karnofsky'ego większy lub równy 50%. Użyj Karnofsky'ego dla uczestników w wieku co najmniej 16 lat i Lansky'ego dla uczestników w wieku poniżej 16 lat.
9. Oczekiwana długość życia większa lub równa 3 miesiące.

10. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, o czym świadczą:

    1. bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1,0 x 10^9/l (dla kohort 3A i 3B liczba leukocytów większa lub równa 2 x 10^9/l; uczestnicy z zajęciem szpiku kostnego powinni mieć ANC większe lub równa 0,8 x 10^9/L i liczba leukocytów większa lub równa 1 x 10^9/L).
    2. stężenie hemoglobiny większe lub równe 8,0 gramów/dl (g/dl) (stężenie hemoglobiny mniejsze niż 8,0 g/dl jest dopuszczalne, jeśli zostanie skorygowane czynnikiem wzrostu lub transfuzją przed rozpoczęciem leczenia lenwatynibem).
    3. liczba płytek krwi większa lub równa 75 x 10^9/l.

11. Odpowiednia czynność wątroby, o czym świadczą:

    1. bilirubina mniejsza lub równa 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN).
    2. fosfatazy alkalicznej, aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) mniejsze lub równe 3-krotności GGN.

12. Odpowiednia czynność nerek, o czym świadczą:

    a) Stężenie kreatyniny w surowicy na podstawie wieku/płci jak poniżej. Jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy dla wieku/płci, jak pokazano w poniższej tabeli, wówczas klirens kreatyniny (lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu [GFR]) musi być większy niż 70 mililitrów/minutę/1,73 metra kwadratowego (ml/min/ 1,73 m2).

    Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy w miligramach/dl (mg/dl) dla mężczyzn:

    ja. Wiek od 2 do mniej niż 6 lat = 0,8

    II. Wiek od 6 do mniej niż 10 lat = 1,0

    iii. Wiek od 10 do mniej niż 13 lat = 1,2

    iv. Wiek od 13 do mniej niż 16 lat = 1,5

    v. Wiek większy lub równy 16 lat = 1,7

    Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) dla kobiet:

    wi. Wiek od 2 do mniej niż 6 lat = 0,8

    VII. Wiek od 6 do mniej niż 10 lat = 1,0

    VIII. Wiek od 10 do mniej niż 13 lat = 1,2

    ix. Wiek od 13 do mniej niż 16 lat = 1,4

    x. Wiek większy lub równy 16 lat = 1,4

    Progowe wartości kreatyniny w tej tabeli zostały wyprowadzone ze wzoru Schwartza do szacowania współczynnika przesączania kłębuszkowego przy użyciu danych dotyczących długości i wzrostu dziecka opublikowanych przez CDC.

    b) Wynik testu paskowego moczu mniejszy niż 2+ w przypadku białkomoczu. Uczestnicy, u których białkomocz jest większy lub równy 2+ w badaniu paskowym moczu, powinni zostać poddani punktowemu badaniu stosunku białka do kreatyniny (P/C), którego stopień powinien być mniejszy niż 2.

    c) Brak klinicznych objawów zespołu nerczycowego.

13. Odpowiednia czynność serca, potwierdzona frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) większą lub równą 50%) na początku badania, co określono w badaniu echokardiograficznym.

14. Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi (BP) z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich, definiowane jako:

    BP poniżej 95 percentyla dla płci, wieku i wzrostu/długości podczas badania przesiewowego (zgodnie z wytycznymi National Heart Lung and Blood Institute) i brak zmian w lekach przeciwnadciśnieniowych w ciągu 1 tygodnia przed cyklem 1/dzień 1. Pacjenci z kostniakomięsakiem od 18 do 25 lat roku życia powinni mieć BP ≤150/90 mm Hg podczas badania przesiewowego i brak zmian w leczeniu hipotensyjnym w ciągu 1 tygodnia przed cyklem 1/dniem 1.

15. Wymywanie 3 tygodnie w przypadku wcześniejszej chemioterapii, 6 tygodni, jeśli leczenie obejmowało nitrozomoczniki; 4 tygodnie na radioterapię ostateczną i 2 tygodnie na radioterapię paliatywną; 3 miesiące od chemioterapii wysokodawkowej i ratowania komórek macierzystych; 3 tygodnie od poważnej operacji. Uczestnicy musieli wyleczyć się z ostrych toksycznych skutków wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych przed włączeniem do badania.
16. Pisemna i podpisana świadoma zgoda rodzica (rodziców) lub przedstawiciela prawnego (opiekuna) oraz zgoda małoletniego uczestnika. Pisemna świadoma zgoda osób w wieku ≥18 lat.

17. Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu, zaplanowanej obserwacji i zarządzania toksycznością, zgodnie z oceną badacza.

    Kohorta 3B (rozszerzenie leczenia skojarzonego): pacjenci z kostniakomięsakiem, u których nastąpiła progresja w kohortach 1 lub 2B i zdecydowali się na leczenie skojarzone.

18. Pacjenci z kostniakomięsakiem otrzymujący terapię skojarzoną lenwatynibem z ifosfamidem i etopozydem powinni spełniać jedynie kryteria włączenia od 6 do 17 (po progresji w kohorcie 2B).

Kryteria wyłączenia:

1. Każda aktywna infekcja lub choroba zakaźna, chyba że całkowicie wyzdrowieje przed podaniem dawki.
2. Każdy stan medyczny lub inny, który w opinii badacza (badaczy) wykluczałby udział uczestnika w badaniu klinicznym.
3. Inne działania toksyczne na narządy spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (lekiem badanym, chemioterapią lub radioterapią), z wyjątkiem łysienia, oraz ototoksyczność spowodowana cisplatyną, która nie została jeszcze uwzględniona w kryteriach włączenia/wyłączenia, która nie powróciła do stopnia poniżej 2. według wspólnych kryteriów terminologicznych dla Zdarzenia niepożądane (CTCAE) v4.0.
4. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik produktu (lenwatynib lub składniki).
5. Jednoczesne podawanie jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej.
6. Wcześniejsze leczenie lenwatynibem (z wyjątkiem uczestników wcześniej włączonych do kohort 1 lub 2B tego badania).
7. Dwie lub więcej wcześniejszych terapii ukierunkowanych na czynnik wzrostu śródbłonka naczyń/receptor czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF/VEGFR).
8. Otrzymują obecnie jakikolwiek badany lek lub urządzenie w ramach innego badania klinicznego lub w ciągu 30 dni poprzedzających świadomą zgodę.
9. Klinicznie istotna nieprawidłowość w zapisie EKG, w tym wyraźnie wydłużony odstęp QT lub odstęp QTc przed rozpoczęciem badania (np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc powyżej 480 ms).
10. Zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego lub jakikolwiek inny stan, który w opinii badacza może wpływać na wchłanianie lenwatynibu.
11. Krwawienie z przewodu pokarmowego lub aktywne krwioplucie (jasnoczerwona krew w ilości co najmniej połowy łyżeczki do herbaty) w ciągu 3 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
12. Aktywny drugi nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania ([oprócz typów guzów pierwotnych określonych przez kohortę w Kryterium włączenia nr 1], ale z wyłączeniem definitywnie leczonego czerniaka powierzchownego, raka in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry).
13. Wcześniejsze leczenie ifosfamidem i nefrotoksyczność lub encefalopatia stopnia co najmniej 3 (kohorty 3A i 3B).

14. Kobiety karmiące piersią lub ciężarne podczas badania przesiewowego lub w punkcie wyjściowym (co udokumentowano pozytywnym wynikiem testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [ß-hCG] (lub ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG]) o minimalnej czułości 25 IU/l lub równoważnych jednostek ß -hCG [lub hCG]). Oddzielna ocena wyjściowa jest wymagana, jeśli negatywny przesiewowy test ciążowy uzyskano ponad 72 godziny przed pierwszą dawką badanego leku.

    Kohorta 3B (rozszerzenie kombinacji): uczestnicy z kostniakomięsakiem, u których nastąpiła progresja w kohortach 1 lub 2B i zdecydowali się na terapię skojarzoną.

15. Pacjenci z kostniakomięsakiem otrzymujący leczenie skojarzone lenwatynibem z ifosfamidem i etopozydem powinni spełniać wszystkie kryteria wykluczenia z wyjątkiem Kryterium nr 6.