Studie av lenvatinib hos barn og ungdom med refraktære eller residiverende solide maligniteter og unge voksne med osteosarkom

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av solid ondartet svulst.

   1. Kohort 1: Enhver solid ondartet svulst.
   2. Kohort 2A: Differentiated Thyroid Cancer (DTC) med en av følgende histologiske undertyper:

   i) Papillær skjoldbruskkjertelkreft (PTC). i.a) Follikulær variant. i.b) Andre varianter (inkludert men ikke begrenset til høycelle, søylecelle, cribriform-morulær, solid, oksyfil, Warthins-lignende, trabekulær, tumor med nodulær fasciitt-lignende stroma, Hurthle-cellevariant av papillært karsinom eller dårlig differensierte karsinomer).

   ii) Follikulær skjoldbruskkjertelkreft (FTC). ii.a) Hurthle-celle. ii.b) Rydd celle. ii.c) Insular.

   c) Kohort 2B, 3A og 3B: Residiverende eller refraktær osteosarkom.

2. Tilbakefallende eller refraktær malignitet i solid tumor som har utviklet seg med standard kreftbehandling uten tilgjengelige kurative alternativer. (Merk: Osteosarkom-deltakere må være i første eller påfølgende tilbakefall [større enn eller lik første tilbakefall]). Bare osteosarkomdeltakerne som er registrert i kohorter 3A og 3B må anses som kandidater for ifosfamid og etoposid kjemoterapi).

3. Evaluerbar eller målbar sykdom som oppfyller følgende kriterier:

   1. Deltakerne må ha evaluerbar eller målbar sykdom basert på RECIST 1.1 ved bruk av computertomografi (CT)/magnetisk resonansavbildning (MRI).
   2. Lesjoner som har hatt ekstern strålebehandling (EBRT) eller lokoregionale terapier som radiofrekvensablasjon (RF) må senere ha vokst utvetydig for å bli ansett som en mållesjon.

4. DTC-deltakere må være 131 jod-refraktære/ tilbakefall som definert av minst ett av følgende:

   1. En eller flere evaluerbare eller målbare lesjoner som ikke viser jodopptak på noen radiojodskanning; eller
   2. En eller flere evaluerbare eller målbare lesjoner som har utviklet seg basert på RECIST 1.1, innen 12 måneder etter 131 jodbehandling, til tross for demonstrasjon av radiojod aviditet på tidspunktet for den behandlingen ved skanning før eller etter behandling. Disse deltakerne må ikke være kvalifisert for mulig kurativ kirurgi; eller
   3. Kumulativ aktivitet av 131 jod større enn 400 millicurie (mCi) eller 14,8 gigabecquerel (GBq), med siste dose administrert minst 6 måneder før studiestart.
5. Deltakere med DTC må få tyroksinsuppresjonsbehandling og nivåene av thyroidstimulerende hormon (TSH) bør ikke være forhøyet (TSH bør være mindre enn eller lik 5,50 millienheter per liter (mU/L)). Når det tolereres av deltakeren, bør tyroksindosen endres for å oppnå TSH-suppresjon (TSH mindre enn 0,50 mU/L).
6. Deltakere med kjente primære svulster eller metastaser i sentralnervesystemet (CNS) som har fullført hjerneterapi (som strålebehandling, stereotaktisk strålekirurgi eller kirurgisk reseksjon) og har holdt seg klinisk stabile, asymptomatiske og uten steroider i 2 uker før syklus 1 dag 1 vil være kvalifisert.
7. Mannlige eller kvinnelige deltakere i alderen 2 år til under 18 år og mindre enn eller lik 25 år for osteosarkomindivider på tidspunktet for informert samtykke.
8. Lansky play-score høyere enn eller lik 50 % eller Karnofsky Performance Status-score større enn eller lik 50 %. Bruk Karnofsky for deltakere eldre enn eller lik 16 år og Lansky for deltakere under 16 år.
9. Forventet levealder større enn eller lik 3 måneder.

10. Tilstrekkelig benmargsfunksjon som dokumentert av:

    1. absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1,0 x 10^9/L (for kohorter 3A og 3B leukocyttantall større enn eller lik 2 x 10^9/L; deltakere med benmargspåvirkning bør ha ANC større enn eller lik 0,8 x 10^9/L og leukocyttantall større enn eller lik 1 x 10^9/L).
    2. hemoglobin større enn eller lik 8,0 gram/desiliter (g/dL) (et hemoglobin mindre enn 8,0 g/dL er akseptabelt hvis det korrigeres med vekstfaktor eller transfusjon før oppstart av lenvatinib).
    3. blodplateantall større enn eller lik 75 x 10^9/L.

11. Tilstrekkelig leverfunksjon som dokumentert av:

    1. bilirubin mindre enn eller lik 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN).
    2. alkalisk fosfatase, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) mindre enn eller lik 3 ganger ULN.

12. Tilstrekkelig nyrefunksjon som dokumentert av:

    a) Serumkreatinin basert på alder/kjønn som nedenfor. Hvis serumkreatinin er høyere enn maksimalt serumkreatinin for alder/kjønn som vist i tabellen nedenfor, må kreatininclearance (eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet [GFR]) være større enn 70 milliliter/minutt/1,73 kvadratmeter (ml/min/ 1,73 m2).

    Maksimal serumkreatinin i milligram/desiliter (mg/dL) for menn:

    Jeg. Alder 2 til under 6 år = 0,8

    ii. Alder 6 til under 10 år = 1,0

    iii. Alder 10 til under 13 år = 1,2

    iv. Alder 13 til under 16 år = 1,5

    v. Alder større enn eller lik 16 år = 1,7

    Maksimal serumkreatinin (mg/dL) for kvinner:

    vi. Alder 2 til under 6 år = 0,8

    vii. Alder 6 til under 10 år = 1,0

    viii. Alder 10 til under 13 år = 1,2

    ix. Alder 13 til under 16 år = 1,4

    x. Alder større enn eller lik 16 år = 1,4

    Kreatinin-terskelverdiene i denne tabellen ble avledet fra Schwartz-formelen for å estimere glomerulær filtrasjonshastighet ved å bruke data om barnelengde og statur publisert av CDC.

    b) Urinpeilestav mindre enn 2+ for proteinuri. Deltakere som har større enn eller lik 2+ proteinuri ved peilepinneurinanalyse, bør gjennomgå et punktprotein-kreatinin (P/C)-forhold som bør være grad mindre enn 2.

    c) Ingen klinisk bevis på nefrotisk syndrom.

13. Tilstrekkelig hjertefunksjon som påvist av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) større enn eller lik 50 %) ved baseline som bestemt ved ekkokardiografi.

14. Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk (BP) med eller uten antihypertensive medisiner, definert som:

    BP mindre enn 95. persentil for kjønn, alder og høyde/lengde ved screening (i henhold til retningslinjer fra National Heart Lung and Blood Institute) og ingen endring i antihypertensive medisiner innen 1 uke før syklus 1/dag 1. Osteosarkompasienter 18 til 25 år år bør ha BP ≤150/90 mm Hg ved screening og ingen endring i antihypertensiv behandling innen 1 uke før syklus 1/dag 1.

15. Utvasking i 3 uker ved tidligere kjemoterapi, 6 uker hvis behandlingen inkluderte nitrosourea; 4 uker for definitiv strålebehandling, og 2 uker for palliativ strålebehandling; 3 måneder fra høydose kjemoterapi og stamcelleredning; 3 uker fra større operasjon. Deltakerne må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kreftbehandling før de ble meldt inn i studien.
16. Skriftlig og signert informert samtykke fra forelder(e) eller juridisk representant (verge) og samtykke fra den mindreårige deltakeren. Skriftlig informert samtykke fra forsøkspersoner ≥18 år.

17. Villig og i stand til å overholde protokollen, planlagt oppfølging og håndtering av toksisitet som bedømt av etterforskeren.

    Kohort 3B (kombinasjonsutvidelse): Osteosarkomindivider som gikk videre i kohorter 1 eller 2B og velger å motta kombinasjonsterapi.

18. Osteosarkomdeltakere som får kombinasjonsbehandling av lenvatinib med ifosfamid og etoposid, bør kun oppfylle inklusjonskriteriene nummer 6 til 17 (etter progresjon i kohort 2B).

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver aktiv infeksjon eller infeksjonssykdom med mindre den er helt frisk før dosering.
2. Enhver medisinsk eller annen tilstand som etter etterforskeren(e) mener vil utelukke deltakerens deltakelse i en klinisk studie.
3. Annen organtoksisitet på grunn av tidligere kreftbehandling (undersøkelsesmiddel, kjemoterapi eller strålebehandling) unntatt alopecia og ototoksisitet på grunn av cisplatin som ikke allerede er dekket av inklusjons-/eksklusjonskriteriene, som ikke har kommet seg tilbake til grad mindre enn 2 per Common Terminology Criteria for Uønskede hendelser (CTCAE) v4.0.
4. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i produktet (lenvatinib eller ingredienser).
5. Samtidig administrering av annen antitumorterapi.
6. Tidligere behandling med lenvatinib (bortsett fra deltakere som tidligere var registrert i kohorter 1 eller 2B i denne studien).
7. To eller flere tidligere vaskulær endotelial vekstfaktor/vaskulær endotelial vekstfaktorreseptor (VEGF/VEGFR) målrettede terapier.
8. Mottar for øyeblikket undersøkelsesmedisin eller utstyr i en annen klinisk utprøving eller innen 30 dager før informert samtykke.
9. En klinisk signifikant EKG-avvik, inkludert et markert forlenget QT- eller QTc-intervall ved baseline (f.eks. en gjentatt demonstrasjon av et QTc-intervall større enn 480 msek).
10. Gastrointestinal malabsorpsjon eller enhver annen tilstand som etter utrederens mening kan påvirke absorpsjonen av lenvatinib.
11. Gastrointestinal blødning eller aktiv hemoptyse (lyserødt blod på minst en halv teskje) innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
12. Aktiv andre malignitet innen 2 år før registrering ([i tillegg til de primære tumortypene spesifisert av kohort i inklusjonskriterium nummer 1], men ikke inkludert endelig behandlet overfladisk melanom, in-situ, basal- eller plateepitelkarsinom i huden).
13. Tidligere behandling med ifosfamid og Grad større enn eller lik 3 nefrotoksisitet eller encefalopati (kohorter 3A og 3B).

14. Kvinner som ammer eller er gravide ved screening eller baseline (som dokumentert ved et positivt beta-humant choriongonadotropin [ß-hCG] (eller humant choriongonadotropin [hCG]) test med en minimumssensitivitet på 25 IE/L eller tilsvarende enheter av ß -hCG [eller hCG]). En egen baseline-vurdering er nødvendig hvis en negativ screening-graviditetstest ble oppnådd mer enn 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet.

    Kohort 3B (kombinasjonsutvidelse): Osteosarkomdeltakere som kom videre i kohorte 1 eller 2B og velger å motta kombinasjonsterapi.

15. Osteosarkomdeltagere som får kombinasjonsbehandling av lenvatinib med ifosfamid og etoposid, bør oppfylle alle eksklusjonskriteriene, med unntak av kriterium nummer 6.